作者：沈奚

編輯：石亞瓊 （syq@36kr.com）

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一、行業(yè)概況

19 世紀(jì)末，人們開始認(rèn)識(shí)細(xì)胞，對(duì)遺傳、生命進(jìn)化有了初步的了解。在短短一百多年時(shí)光中，生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)等學(xué)科的成熟推動(dòng)著生物學(xué)向現(xiàn)代科學(xué)轉(zhuǎn)變，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)開啟了第一次生物技術(shù)革命，人類基因組圖譜的完成則標(biāo)志著第二次生物科技革命的到來，生命科學(xué)研究自此進(jìn)入了組學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)時(shí)代。

21 世紀(jì)初，在系統(tǒng)生物學(xué)基礎(chǔ)上，結(jié)合了工程學(xué)思想與基因組測(cè)序、計(jì)算機(jī)模擬、化學(xué)合成技術(shù)等新技術(shù)，最終形成以重組或從重新合成新的、具有特定功能的人造生命為目標(biāo)的“合成生物學(xué)”。

合成生物學(xué)喚醒了生物學(xué)等傳統(tǒng)學(xué)科從“認(rèn)識(shí)”走向“創(chuàng)造”的強(qiáng)大生命力，推動(dòng)了生命科學(xué)由解讀生命到編寫生命的跨越。合成生物技術(shù)是“第三次生物科技革命”的重要載體，它能夠減小工業(yè)生產(chǎn)對(duì)自然資源、環(huán)境條件的依賴，提高經(jīng)濟(jì)產(chǎn)出，發(fā)展迄今已在農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、能源、材料等諸多領(lǐng)域發(fā)揮了巨大的作用。

在過去的十年間，新的使能技術(shù)和工作方式加快了合成生物學(xué)的設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)過程，圖源[1]

隨著DNA編輯、測(cè)序等技術(shù)的不斷進(jìn)步以及原材料（寡核苷酸）等成本的降低，市場(chǎng)對(duì)合成生物產(chǎn)品的需求大大上升，市場(chǎng)規(guī)模也在不斷擴(kuò)大。根據(jù)山西證券研究所統(tǒng)計(jì)，截至2016年2月，全球合成生物學(xué)實(shí)體機(jī)構(gòu)約565個(gè)，主要集中在美國(guó)(388個(gè))、英國(guó)(69個(gè))、德國(guó)(41個(gè))、中國(guó)(27個(gè))和日本(21個(gè))。據(jù) CB Insights分析數(shù)據(jù)顯示，全球合成生物學(xué)市場(chǎng)規(guī)模從2017年的39億美元增長(zhǎng)到了2019年的53億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率（CAGR）增長(zhǎng) 28.8%。據(jù)估計(jì)，到2024年，合成生物學(xué)市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到189 億美元。

二、行業(yè)投融資情況

近年來，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家政府陸續(xù)出臺(tái)政策指引扶持生物制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展，全球資本市場(chǎng)也逐漸表現(xiàn)出對(duì)生物制造產(chǎn)業(yè)的青睞。據(jù)Synbiobeta統(tǒng)計(jì)，2019年上半年全球65家合成生物學(xué)相關(guān)公司籌集資金達(dá)19億美元的資金，行業(yè)發(fā)展十分迅猛。

2016年-2019年全球合成生物學(xué)領(lǐng)域投資情況，圖源：Synbiobeta

2020年以來國(guó)內(nèi)部分合成生物行業(yè)相關(guān)公司投融資情況

三、行業(yè)動(dòng)態(tài)

（1）科研院所：

1. Broad研究所開發(fā)新工具DdCBEs實(shí)現(xiàn)線粒體內(nèi)的高效單堿基編輯

真核生物線粒體擁有獨(dú)立的基因組mtDNA，并可編碼多種功能性蛋白。線粒體靶向的高效基因編輯工具對(duì)于研究線粒體基因的功能及線粒體遺傳病的致病機(jī)制極為重要。傳統(tǒng)策略只能誘導(dǎo)mtDNA雙鏈斷裂和降解，無法實(shí)現(xiàn)單堿基突變，難以用于致病點(diǎn)突變的功能研究。

2020年7月8日，來自美國(guó)哈佛大學(xué)與麻省理工學(xué)院Broad研究所的David R. Liu實(shí)驗(yàn)室與華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Joseph D. Mougous實(shí)驗(yàn)室合作，開發(fā)了一種可在線粒體中進(jìn)行精準(zhǔn)單堿基編輯的新工具DdCBEs，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Nature上。DdCBEs由可介導(dǎo)雙鏈DNA胞苷脫氨基化的菌間毒素DddA改造而來，研究者利用該工具成功構(gòu)建出攜mtDNA致病點(diǎn)突變的人源細(xì)胞模型。

2. 中科院、北大、藍(lán)晶微生物聯(lián)合團(tuán)隊(duì)開發(fā)高性能細(xì)胞通訊系統(tǒng)

細(xì)胞間通訊可以通過化學(xué)信息的放大傳遞指導(dǎo)不同細(xì)胞間的協(xié)作，對(duì)于多細(xì)胞生物而言，是控制其系統(tǒng)功能分工、維持生理穩(wěn)定的關(guān)鍵步驟。傳統(tǒng)的合成人工通訊系統(tǒng)由于兼容性差、信號(hào)通路間存在干擾，應(yīng)用受到限制。中國(guó)科學(xué)院、北京大學(xué)以及藍(lán)晶微生物的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一套具有通用性高、正交性強(qiáng)、可以跨生物界通訊的合成生物學(xué)工具箱。研究團(tuán)隊(duì)選擇了不同生物、細(xì)胞間通用的細(xì)胞代謝物作為信號(hào)分子的前體分子，擴(kuò)展了系統(tǒng)的通用性；此外還開發(fā)了10個(gè)通訊工具，來避免信號(hào)感應(yīng)、啟動(dòng)子響應(yīng)層面產(chǎn)生的干擾。

3. 麻省理工學(xué)院使用機(jī)器學(xué)習(xí)篩選新型抗生素

在2月20日，麻省理工學(xué)院合成生物專家吉姆·柯林斯領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種開創(chuàng)性的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，在沒有使用人類任何先前假設(shè)的情況下，短短幾天內(nèi)從超過1億個(gè)分子的庫(kù)中篩選出強(qiáng)大的新型抗生素。其中一種抗生素可殺死多種世界上最麻煩的致病細(xì)菌，包括結(jié)核病和被認(rèn)為無法治愈的菌株。該方法還可以應(yīng)用于治療癌癥、神經(jīng)衰退性疾病等其他類型的藥物。

（2）國(guó)內(nèi)動(dòng)態(tài)：

1. 一兮生物

一兮生物在腸道微生物與合成生物領(lǐng)域取得了關(guān)鍵性技術(shù)突破——合成母乳低聚糖(HMO)。據(jù)悉，一兮生物團(tuán)隊(duì)在腫瘤化療后菌群重建項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn)了能在菌群重建起關(guān)鍵作用的物質(zhì)HMO，并于2020年5月利用基因修飾菌株平臺(tái)（GMM平臺(tái)）成功合成了HMO中的2'-巖藻糖基乳糖（2’-FL），已進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化落地階段。相比于合成HMO的傳統(tǒng)方法，一兮生物的GMM平臺(tái)使用人工智能算法對(duì)基因代謝通路進(jìn)行模塊化整合，大幅度提升HMO中2’-FL的產(chǎn)率，降低工業(yè)化生產(chǎn)成本。

2. 凱賽生物

2020年8月12日，凱賽生物在科創(chuàng)板上市，成為國(guó)內(nèi)合成生物第一股。凱賽生物著重于新型生物基材料的研發(fā)、生產(chǎn)與銷售，主要產(chǎn)品為生物法長(zhǎng)鏈二元酸系列。凱賽生物在此次公開發(fā)行中合計(jì)募資55.6億元，所募資金將用于提升公司生物法長(zhǎng)鏈二元酸、生物基聚酰胺產(chǎn)品的品類和產(chǎn)能，完善公司在聚酰胺產(chǎn)業(yè)鏈的布局。

3. 擎科生物

擎科生物自主研發(fā)的可控微孔玻璃珠（CPG），為廣大合成生物學(xué)科研機(jī)構(gòu)及廠商提供質(zhì)量過硬的高性價(jià)比的引物合成載體，打破了海外公司對(duì)CPG的壟斷。據(jù)悉，CPG是基因合成儀中的關(guān)鍵反應(yīng)裝置，擎科生物的“高通量基因合成儀中關(guān)鍵反應(yīng)裝置的研究及產(chǎn)業(yè)化”項(xiàng)目是為了突破DNA合成產(chǎn)業(yè)中的技術(shù)壁壘、打破國(guó)外技術(shù)壟斷而進(jìn)行的自主研發(fā)生產(chǎn)，為國(guó)內(nèi)基因合成行業(yè)、寡核苷酸藥物研究等領(lǐng)域的發(fā)展注入強(qiáng)大的推動(dòng)力。

4. 博雅輯因

博雅輯因于10月27日宣布國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心已受理其針對(duì)輸血依賴型β地中海貧血的基因編輯療法產(chǎn)品ET-01，即CRISPR/Cas9基因修飾BCL11A紅系增強(qiáng)子的自體CD34 造血干祖細(xì)胞注射液的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。地中海貧血是由珠蛋白基因缺失或點(diǎn)突變?cè)斐傻?，ET-01是用于治療輸血依賴型β地中海貧血的產(chǎn)品，目前仍處于研究階段的。ET-01原液通過采集患者自體動(dòng)員外周血單個(gè)核細(xì)胞，富集CD34 細(xì)胞群后用CRISPR/Cas9系統(tǒng)編輯BCL11A基因的紅系增強(qiáng)子制成。此項(xiàng)臨床試驗(yàn)計(jì)劃在輸血依賴型β地中海貧血患者中評(píng)價(jià)ET-01單次移植的安全性和有效性。

5. 傳奇生物

傳奇生物于2020年6月5日正式在美國(guó)納斯達(dá)克上市，本次上市發(fā)行定價(jià)為23美元/ADS（美國(guó)存托股份，每份ADS代表8股A類普通股），總計(jì)發(fā)行1842.5萬ADS，總募資金額超4億美元。傳奇生物是一家腫瘤細(xì)胞免疫療法研發(fā)商，研發(fā)了CD38和BCMA靶點(diǎn)治療多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療法，利用自身免疫細(xì)胞，經(jīng)體外基因改造后重新注射回病人體內(nèi)，并利用這種強(qiáng)化過的免疫細(xì)胞精準(zhǔn)靶向，殺死腫瘤細(xì)胞，主要用于治療血癌和淋巴癌。目前，傳奇生物在美國(guó)、中國(guó)和歐洲擁有超過650名員工的團(tuán)隊(duì)。

（3）國(guó)外動(dòng)態(tài)：

1. Zymergen

Zymergen于2020年9月宣布，公司已完成3億美元D輪融資，由 Baillie Gifford 領(lǐng)投、Baron Capital Group 和全球最大主權(quán)財(cái)富基金之一跟投。此次資金將用于推動(dòng)進(jìn)軍價(jià)值化學(xué)和材料行業(yè)，并加快其開創(chuàng)性產(chǎn)品“Hyaline 薄膜”的生產(chǎn)。Zymergen 未來將在電子、農(nóng)業(yè)、消費(fèi)者護(hù)理和醫(yī)療保健領(lǐng)域用生物制造的方式生產(chǎn)更多突破性產(chǎn)品。

2. Ginkgo Bioworks

生物技術(shù)公司Ginkgo Bioworks于2020年5月完成了7000萬美元F輪融資，主要投資者包括Viking Global Investors、Illumina、General Atlantic。融資資金將用于在其海港實(shí)驗(yàn)室建立一個(gè)大規(guī)模的COVID-19測(cè)試設(shè)施，將有助于滿足企業(yè)和學(xué)校重新開放時(shí)日益增長(zhǎng)的測(cè)試需求。

3. Beam Therapeutics

基因編輯技術(shù)公司Beam Therapeutics于2020年2月6日登陸納斯達(dá)克。此次共發(fā)行10637500股，發(fā)行價(jià)為17美元，共計(jì)募得資金超過1.8億元。哈佛大學(xué)布羅德研究所、麻省理工學(xué)院、哈佛大學(xué)和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的劉如謙、張鋒、Keith Joung 等人于2017年共同創(chuàng)立了Beam公司。Beam公司的堿基編輯技術(shù)可以在不切割 DNA 或 RNA 鏈的情況下以單個(gè)堿基的水平編輯基因組，應(yīng)用 CRISPR 堿基編輯技術(shù)對(duì) DNA 和 RNA 中的單個(gè)堿基進(jìn)行永久的特定編輯，為多種疾病的新療法奠定基礎(chǔ)。

4. Precision BioSciences

專注于臨床階段生物技術(shù)的Precision BioSciences公司于2020年9月21日宣布與SpringWorks Therapeutics達(dá)成臨床試驗(yàn)合作協(xié)議。Precision BioSciences公司的針對(duì)B細(xì)胞成熟抗原的研究性異體嵌合抗原受體T細(xì)胞治療候選藥物PBCAR269A，將與SpringWorks公司的研究性γ分泌酶抑制劑（GSI）nirogacestat聯(lián)合評(píng)估復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。

5. Amyris

專注于清潔健康和美容市場(chǎng)的合成生物技術(shù)公司Amyris與傳染病研究所（IDRI）于7月27日宣布開展合作，開發(fā)新型COVID-19 RNA疫苗平臺(tái)。該計(jì)劃將IDRI在防治傳染病方面的專業(yè)知識(shí)與Amyris的發(fā)酵平臺(tái)技術(shù)相結(jié)合，目標(biāo)是大規(guī)模地制造半合成角鯊烯佐劑。IDRI的RNA疫苗平臺(tái)與目前正在開發(fā)的其他RNA疫苗相比具有顯著的差異化優(yōu)勢(shì)，并將通過可擴(kuò)展的Amyris佐劑進(jìn)一步增強(qiáng)。

Amyris還于2020年年底完成與DSM Nutritional Products Ltd的5000萬美元戰(zhàn)略交易。DSM Nutritional Products Ltd是全球領(lǐng)先的維生素，類胡蘿卜素和其他精細(xì)化學(xué)品供應(yīng)商，為飼料，食品，制藥和個(gè)人護(hù)理行業(yè)。

6. Intellia Therapeutics

Intellia Therapeutics于2020年12月4日宣布其普通股的承銷公開發(fā)行結(jié)束，募集的總資金約為2.01億美元。Intellia Therapeutics是一家專注于利用CRISPR/Cas9進(jìn)行基因編輯公司，開發(fā)了針對(duì)肝臟疾病的體內(nèi)計(jì)劃（包括轉(zhuǎn)甲狀腺素的蛋白淀粉樣變性、乙型肝炎病毒和先天性代謝異常等），離體管道包括開發(fā)工程細(xì)胞療法以治療腫瘤、自身免疫病等。

[1]合成生物學(xué)第二個(gè)十年：2010–2020