通過前兩期的科普，大家對于胃腸間質(zhì)瘤（Gastrointestinal stromal tumor，GIST）和基因突變之間的密切關(guān)系想必有了一些了解。

基因突變和胃腸間質(zhì)瘤GIST的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，但這僅僅是一個不太能抓住患者和醫(yī)生興趣的支持GIST進(jìn)行基因檢測的次要原因——畢竟幾乎每個腫瘤的發(fā)生發(fā)展都和這種“看上去很高級但不知道有什么用”的基因突變有密切的關(guān)系。接下來幾期我準(zhǔn)備和大家探討一下基因突變和胃腸間質(zhì)瘤臨床應(yīng)用的關(guān)系，今天首先來談基因檢測對于GIST診斷的臨床意義。

1. 幫助免疫組化確診疑難病例。

在如何確診胃腸間質(zhì)瘤這一期中，我曾經(jīng)提到過這個情況。如果一個病例的免疫組化結(jié)果不是CD117和DOG-1雙陽性，甚至沒有一個陽性，那么這個患者還能確診GIST嗎？事實上我們并不能完全否認(rèn)GIST的診斷，因為如果基因檢測存在KIT或PDGFRA錯義突變，還是可以確診為GIST的。在基因檢測的支撐下，臨床上一些疑難病例就是通過圖一的診斷思路最終達(dá)到或排除GIST的診斷的。

2. 幫助確診病例判斷該腫瘤的生物學(xué)性質(zhì)。

對于確診為GIST的患者，能否通過基因檢測判斷這個患者的腫瘤生物學(xué)性質(zhì)（也就是惡性程度高低）呢？雖然基因突變結(jié)果和原發(fā)性GIST切除后高危，中危或低危沒有直接關(guān)系，但它還是能大致判斷一個GIST患者最終是得的是“疥癬之疾”還是“難治之癥”的。

2.1. KIT Exon11突變比Exon9突變是更好的事情嗎？

自從2000年進(jìn)入GIST治療領(lǐng)域后，伊馬替尼已經(jīng)從根本上改變了大部分GIST患者的最終轉(zhuǎn)歸。甚至業(yè)界有人曾經(jīng)半開玩笑地提出：“沒有經(jīng)過伊馬替尼治療的晚期GIST都不能稱之為真正的晚期GIST”。所以，現(xiàn)在要從一個研究或一篇文章中看出GIST單純的生物學(xué)性質(zhì)比伊馬替尼前時代難了很多。

為了探尋GIST的生物學(xué)侵襲性和基因突變之間的關(guān)系，我們查閱了一些GIST手術(shù)切除后復(fù)發(fā)情況的相關(guān)資料。2015年，Joensuu H教授總結(jié)了1091例患者的相關(guān)資料，這些患者符合以下三個條件：第一，均為原發(fā)性GIST并進(jìn)行了根治性切除，非復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST；第二，術(shù)前和術(shù)后都沒有使用過靶向藥物；第三，有原發(fā)性基因突變的資料可以獲得²。

從這篇文章中給出的結(jié)果我們可以初步判斷具有不同原發(fā)性基因突變的GIST患者其腫瘤的侵襲性如何。例如從圖二中，我們可以看出，原發(fā)性PDGFRA突變和野生型擁有相對最好的生物學(xué)性質(zhì)，侵襲性較低，而KIT突變在術(shù)后更容易復(fù)發(fā)。進(jìn)一步分析可以看出（如圖三），同樣是PDGFRA突變，Exon18比Exon12生物學(xué)性質(zhì)更好，但即使是Exon12突變，其手術(shù)治愈率也可達(dá)到80%。再來看看KIT突變（圖四），其生物學(xué)性質(zhì)最佳的應(yīng)該是Exon17和Exon13突變，當(dāng)然這兩種原發(fā)性突變相對很少，均不超過患者人群的1%。Exon11和Exon9突變是GIST中最為常見的兩種原發(fā)性突變，但在生物學(xué)性質(zhì)上卻拖了后腿，特別是Exon9突變，而且靶向藥物治療效果也不佳（這一點在后面的文章中還會提到）。

如果我們進(jìn)一步深入分析，我們還會發(fā)現(xiàn)更多有意義的現(xiàn)象。比如KIT Exon11突變是發(fā)生比例最高的突變，整體生物學(xué)性質(zhì)不佳，但不同類型Exon11突變差異卻很大。如圖五A中所示重復(fù)性突變生物學(xué)性質(zhì)最佳，幾乎術(shù)后不會復(fù)發(fā)，而缺失性突變特別是插入缺失性突變預(yù)后最差，超過50%的患者術(shù)后腫瘤會復(fù)發(fā)，Exon11點突變生物學(xué)性質(zhì)位于前兩者之間。缺失性突變中缺失密碼子的長度也和生物學(xué)性質(zhì)相關(guān)（圖五B）。只缺失一個密碼子的GIST生物學(xué)性質(zhì)和點突變基本類似，但如果缺失的密碼子超過2個以上，其生物學(xué)性質(zhì)就接近最惡性的插入缺失性突變了。在所有缺失性突變中，位點557和558的缺失性突變最為常見，但也更惡性一些（圖五C）。另外也不是所有點突變生物學(xué)性質(zhì)都令人滿意，比如位點559上的纈氨酸被天冬氨酸替代（V559D）就是個惡性程度堪比Exon11 557-558缺失性突變和Exon9突變的不良點突變（圖五D）。

從上面圖二中，我們可以看出：相比較KIT Exon11缺失性突變而言，野生型（WT，Wild Type）明顯是一個侵襲性相對較低的基因突變類型。

上一期 GIST基因檢測的臨床意義(二) 中我曾經(jīng)提到了，所謂野生型GIST是指KIT和PDGFRA沒有發(fā)生突變的GIST，這一類GIST占全部GIST的10-15%左右。經(jīng)過進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這一類GIST是有多種不同類型的GIST組成的，存在其他不同類型的基因突變。最常見的野生型GIST是琥珀酸脫氫酶缺陷型GIST（Succinate DeHydrogenase complex mutation, SDH mutation），常見于年輕女性和兒童的GIST。這類突變的GIST侵襲性如何呢？

圖六（左）是SDH缺陷型GIST伊馬替尼治療的無復(fù)發(fā)生存情況。和KIT Exon11這種相對敏感的原發(fā)性基因突變相比，SDH缺陷型GIST患者在一年左右即出現(xiàn)了伊馬替尼的耐藥，但從圖六（右）的總生存率來看，即使對伊馬替尼不敏感（其實對以KIT和PDGFRA為靶點的靶向藥物都不敏感），其總生存率依然遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于KIT Exon11突變的GIST患者。這個情況除了用患者年輕體力好，治療意愿強(qiáng)來解釋外，其腫瘤的侵襲性較低也是個重要的因素。

神經(jīng)纖維瘤病I型（NeuroFibromatosis type I，NF-1）也非常容易合并腸道的野生型GIST，而這一類GIST對于伊馬替尼等靶向藥物也不敏感。圖七是NF-1相關(guān)的GIST和其他GIST手術(shù)后預(yù)后情況的對比。雖然沒有靶向藥物的保護(hù)，但NF-1相關(guān)的GIST無論在術(shù)后復(fù)發(fā)的情況還是死亡的情況，都不比以KIT突變?yōu)橹鞯钠渌鸊IST差，這也說明了這類野生型GIST的侵襲性較低。

所以，如果一個GIST患者的腫瘤原發(fā)性突變是野生型，那么腫瘤本身的生物學(xué)性質(zhì)很大可能相對較好，但另一方面治療上也基本無有效藥物可用。關(guān)于后一點，今后的內(nèi)容還會詳細(xì)闡述。

當(dāng)我們在臨床上通過手術(shù)或穿刺獲得了基因的突變狀況分析后，我們在確診GIST的同時也對該患者的基本轉(zhuǎn)歸有個大致的判斷，這非常有利于我們制定治療的目標(biāo)和判斷預(yù)后。但是當(dāng)基因檢測的結(jié)果和復(fù)發(fā)風(fēng)險判斷結(jié)果矛盾時，比如一個Exon11缺失性突變但腫瘤核分裂相很低時，目前的觀點是復(fù)發(fā)風(fēng)險判斷比基因檢測結(jié)果更為可靠。