結(jié)核病的病因概要：

　　結(jié)核病的病因主要有3個(gè)方面：耐藥菌株出現(xiàn)、艾滋病流行、世界性交往頻繁。病原學(xué)：結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群、結(jié)核分枝桿菌具有不同的耐藥性以及有不同的滅菌方法。流行病學(xué)特征：全球80%以上的結(jié)核病集中在印度、中國(guó)、俄羅斯、南非、秘魯?shù)?2個(gè)國(guó)家。另外，本文還介紹結(jié)核病在我國(guó)的疫情以及其傳播途徑以及感染結(jié)核病后會(huì)出現(xiàn)的相應(yīng)病理改變。

　　結(jié)核病的詳細(xì)解釋：

　　結(jié)核病的病因：

　　結(jié)核病失控的原因主要是：①耐藥菌株出現(xiàn)：全球現(xiàn)有5000萬(wàn)人感染耐藥結(jié)核菌，我國(guó)1990年流調(diào)顯示，初始耐藥率為28.1%，屬高耐藥國(guó)家;②艾滋病流行;HIV大量破壞CD4T細(xì)胞造成免疫缺陷而促發(fā)結(jié)核病，并且互相促進(jìn)死亡。HIV合并耐藥結(jié)核菌感染，對(duì)結(jié)核病的控制造成極大威脅;③由于世界性交往頻繁，入口流動(dòng)大，更增進(jìn)了結(jié)核病的蔓延。

　　病原學(xué)：

　　結(jié)核分枝桿菌屬放線菌目，分枝桿菌科的分枝桿菌屬，現(xiàn)在一般稱為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群(mycobac2terium tuberculo一sis complex)，包括結(jié)核分枝桿菌、生分枝桿菌、非洲分枝桿菌和鼠分枝桿菌。此外，從生的結(jié)核性乳腺炎病變中分離到的生結(jié)核分枝桿菌株，通過(guò)多年長(zhǎng)期人工培養(yǎng)，減毒成卡介苗菌苗株或直接稱為卡介苗分枝桿菌(mycobacterium bovic，BCG)，人們也常將其列入此復(fù)合群內(nèi)。其中結(jié)核分枝桿菌、生分枝桿菌和非洲分枝桿菌是引起人類結(jié)核病的主要致病菌，其感染后的病理進(jìn)程和臨床表現(xiàn)相近，對(duì)現(xiàn)有抗結(jié)核藥物反應(yīng)性(除生分枝桿菌對(duì)吡嗪酰胺不敏感外)也大體相同。結(jié)核分枝桿菌細(xì)長(zhǎng)而稍彎，(0.3～0.6)μm x(1～4)μm兩端微鈍，無(wú)運(yùn)動(dòng)能力，無(wú)莢膜、鞭毛和芽孢。為需氧菌，不易染色，染色后，即使用酸性酒精沖洗亦不能脫色，故稱為抗酸桿菌。對(duì)外界環(huán)境中物理和化學(xué)因素抵抗力較強(qiáng)，在陰潮處能生存5個(gè)月以上，用5%一12%甲酚皂(來(lái)蘇)溶液消毒2～12小時(shí)和70%的酒精消毒2分鐘，可殺滅結(jié)核分枝桿菌;但結(jié)核分枝桿菌不耐熱，亦對(duì)紫外線敏感，煮沸1分鐘或在陽(yáng)光下暴曬2小時(shí)，即可被殺滅。最簡(jiǎn)便的滅菌方法是直接焚毀帶有病菌的痰紙。結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)緩慢，增殖一代需15—20小時(shí)，生長(zhǎng)成可見的菌落一般需4—6周，至少亦需3周。

　　結(jié)核分枝桿菌菌體含有類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及多糖類組成的復(fù)合成分，與其致病力、免疫反應(yīng)有關(guān)。在人體內(nèi)，類脂質(zhì)能引起單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)而形成結(jié)核結(jié)節(jié);蛋白質(zhì)可引起過(guò)敏反應(yīng)，中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn);多糖類則參與某些免疫反應(yīng)(如凝集反應(yīng))。

　　Mitehson菌群假說(shuō)指出，在宿主體內(nèi)，藥物敏感的結(jié)核分枝桿菌可能存在四個(gè)菌群：①A群：快速生長(zhǎng)群，存在于細(xì)胞外，也包括持續(xù)緩慢生長(zhǎng)的細(xì)菌，致病力強(qiáng)，傳染力大，多存在于浸潤(rùn)型病灶內(nèi)，空洞壁內(nèi)或空洞內(nèi)，易被抗結(jié)核藥物所殺滅，尤以異煙肼、利福平及鏈霉素效果最好，起主要?dú)⒕饔谩＂贐群：在炎性環(huán)境下如巨噬細(xì)胞內(nèi)的酸性環(huán)境下受到生長(zhǎng)抑制的菌群，繁殖緩慢;吡嗪酰胺在pH<5.5時(shí)，殺菌效果較好。③c群：是一種原因不明的顯示突發(fā)代謝而非生長(zhǎng)的菌群，存在于干酪壞死灶內(nèi)，生長(zhǎng)環(huán)境對(duì)細(xì)菌不利，結(jié)核分枝桿菌常呈休眠狀態(tài)，偶爾發(fā)生短暫的生長(zhǎng)繁殖，僅對(duì)少數(shù)藥物如利福平敏感。④D群：是完全休眠菌群，基本上無(wú)代謝活性的細(xì)菌。任何藥物對(duì)其無(wú)作用，其消亡主要依靠機(jī)體的免疫功能。

　　試驗(yàn)研究證實(shí)，結(jié)核分枝桿菌在和藥物短時(shí)間(6～24小時(shí))接觸后，仔細(xì)除去藥物，結(jié)核分枝桿菌并不能恢復(fù)生長(zhǎng)，它需要經(jīng)過(guò)一段時(shí)間調(diào)整后存活的結(jié)核分枝桿菌才能再度生長(zhǎng)。這個(gè)重新生長(zhǎng)的時(shí)間即為該藥的延遲生長(zhǎng)期。由于藥物種類、藥物濃度以及接觸時(shí)間不同，延遲生長(zhǎng)期有無(wú)與長(zhǎng)短也不一致，如抗結(jié)核藥物中氨苯硫脲不能使結(jié)核分枝桿菌延遲生長(zhǎng)。

　　基于結(jié)核分枝桿菌自身的菌群特性和生長(zhǎng)延遲特性，這兩種特性奠定了抗結(jié)核藥物方案的選擇、療程和間歇用藥的依據(jù)。

　　耐藥是結(jié)核分枝桿菌重要的生物學(xué)特性，我國(guó)耐藥結(jié)核病疫情較為嚴(yán)重，耐多藥肺結(jié)核的控制目前已成為全球研究的熱點(diǎn)之一，耐藥可分為：天然耐藥和獲得性耐藥、原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥、交叉耐藥等。根據(jù)耐藥品種又可分為：?jiǎn)文退?指結(jié)核分枝桿菌對(duì)任何一種一線抗結(jié)核藥物耐藥)、多耐藥(對(duì)一種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥，但不包括同時(shí)對(duì)異煙肼、利福平耐藥)、耐多藥(MDR—TB：bfultidrug—resistant TB，對(duì)兩種以上至少異煙肼和利福平抗結(jié)核藥品耐藥)和嚴(yán)重耐藥(XDR—TB：Extensive—drug—resistant TB，即在MDR定義的基礎(chǔ)上，同時(shí)對(duì)氟喹諾酮類耐藥和對(duì)一種或多種注射用抗結(jié)核藥耐藥，包括阿米卡星、卡那霉素和卷曲霉素)。后兩種耐藥(MDR，XDR)已對(duì)結(jié)核病治愈構(gòu)成威脅，特別是XDR。耐藥性的產(chǎn)生受多方面因素的影響，如患者依從性、藥物質(zhì)量、醫(yī)源性不規(guī)范用藥等與此有關(guān)。

　　流行病學(xué)特征：

　　(一)全球疫情

　　世界衛(wèi)生組織報(bào)告，目前全球有近1/3的入口(20億人)已感染結(jié)核分枝桿菌。全球80%以上的結(jié)核病集中在印度、中國(guó)、俄羅斯、南非、秘魯?shù)?2個(gè)國(guó)家。2004年結(jié)核病患病人數(shù)為1500萬(wàn)，新發(fā)結(jié)核病病人約990萬(wàn)，170萬(wàn)人死于結(jié)核病。

　　(二)我國(guó)疫情

　　1.我國(guó)在2000年進(jìn)行了第四次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示我國(guó)目前結(jié)核病流行特點(diǎn)為：

　　(1)高患病率：全國(guó)活動(dòng)性肺結(jié)核患病率為367/10萬(wàn)、痰涂片陽(yáng)性(簡(jiǎn)稱涂陽(yáng))肺結(jié)核患病率為122/10萬(wàn)，結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性(含涂片陽(yáng)性和培養(yǎng)陽(yáng)性，簡(jiǎn)稱菌陽(yáng))肺結(jié)核患病率為160/10萬(wàn)。估算全國(guó)有450萬(wàn)活動(dòng)性肺結(jié)核病人，其中涂陽(yáng)肺結(jié)核病人150萬(wàn)，菌陽(yáng)肺結(jié)核病人200萬(wàn)。

　　(2)高耐藥率：在全國(guó)200萬(wàn)菌陽(yáng)肺結(jié)核病人中，有耐藥病人55.5萬(wàn)，即全國(guó)有l(wèi)/4以上菌陽(yáng)肺結(jié)核病人為耐藥病人。

　　(3)高死亡率：每年約有13萬(wàn)人死于結(jié)核病。是傳染病中單一病種導(dǎo)致死亡人數(shù)最多的疾病。

　　(4)高感染率：全國(guó)有近半的入口約5.5億曾受到結(jié)核分枝桿菌感染。

　　(5)遞減率低：1990—2000年間涂陽(yáng)肺結(jié)核患病率和菌陽(yáng)肺結(jié)核患病率平均年遞減率僅為3.2%和3.6%。

　　(6)農(nóng)村疫情高于城市。

　　(7)青壯年結(jié)核病患病和死亡比例高：15—59歲年齡段的涂陽(yáng)肺結(jié)核患者數(shù)占全部涂片陽(yáng)性的61.6%，青壯年結(jié)核病死亡人數(shù)占結(jié)核病死亡總?cè)藬?shù)的48%。

　　(8)HIV/AIDS的出現(xiàn)將加重結(jié)核病控制的難度。

　　(9)地區(qū)患病率差異大：西部的患病率水平明顯高于全國(guó)平均水平，而東部地區(qū)低于平均水平。

　　(10)實(shí)施DOTS(directly observed treatment，short一coarse直接面視下短程化療)項(xiàng)目的地區(qū)患病率低。

　　2.世界衛(wèi)生組織2006年全球結(jié)核病控制報(bào)告

　　顯示我國(guó)結(jié)核病疫情仍然十分嚴(yán)重。中國(guó)是全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，我國(guó)每年結(jié)核病發(fā)病人數(shù)為133萬(wàn)，占全球的15%。居世界第二位，僅次于印度。

　　3.我國(guó)傳染病發(fā)病網(wǎng)絡(luò)報(bào)告

　　顯示肺結(jié)核發(fā)病和死亡數(shù)始終位居各種傳染病之首位。肺結(jié)核患者中，3/4是最具有生產(chǎn)能力的青壯年。因此，結(jié)核病在我國(guó)已成為因病致貧、因病返貧、制約農(nóng)村特別是貧困地區(qū)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展的重大疾病之一。

　　(三)結(jié)核病流行環(huán)節(jié)具有的三個(gè)要素

　　1.傳染源

　　是結(jié)核病流行的主要環(huán)節(jié)。結(jié)核病的主要傳染源是涂陽(yáng)培陽(yáng)的繼發(fā)性肺結(jié)核患者，未經(jīng)治療的排菌結(jié)核病患者的傳染性最大。傳染性的大小取決于患者排出結(jié)核分枝桿菌量的多少，化療后的患者痰中結(jié)核分枝桿菌的數(shù)量呈對(duì)數(shù)減少，結(jié)核分枝桿菌的活力也減弱或喪失。

　　2.傳播途徑

　　飛沫傳播是肺結(jié)核的主要傳播途徑，經(jīng)消化道和皮膚等其他途徑傳播現(xiàn)已很少見。肺結(jié)核患者通過(guò)咳嗽、打噴嚏、大笑或大聲說(shuō)話等方式把含有結(jié)核分枝桿菌痰液的微粒排到空氣中，1一10μm小的微粒能長(zhǎng)時(shí)間懸浮于空氣中，能被人吸入肺泡而有可能引起感染。

　　3.易感人群

　　機(jī)體抵抗力低下的人群均是結(jié)核病的易感人群。如嬰幼兒、老年人、HTV感染者、免疫抑制劑使用者、慢性疾病、矽肺、血糖控制不理想的糖尿病患者等都是結(jié)核病的易感人群;另外生活貧窮、居住擁擠、營(yíng)養(yǎng)不良人群以及由自然感染率低的地區(qū)移居至結(jié)核病高發(fā)地區(qū)的新移民，因缺乏對(duì)結(jié)核分枝桿菌的獲得性特異性免疫力低下而成為易感人群。

　　發(fā)病機(jī)制：

　　結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病。呼吸道感染是肺結(jié)核的主要感染途徑，飛沫感染為最常見的方式。傳染源主要是排菌的肺結(jié)核病人(尤其是痰涂片陽(yáng)性、未經(jīng)治療者)的痰液。感染的次要途徑是經(jīng)消化道進(jìn)入體內(nèi)，經(jīng)皮膚、泌尿道感染極少見。少量、毒力弱的結(jié)核分枝桿菌多能被人體免疫防御機(jī)制所殺滅，當(dāng)大量毒力強(qiáng)的結(jié)核分枝桿菌侵襲，而在人體免疫力不足時(shí)，感染后才能發(fā)病，發(fā)病占感染者的l0%左右。

　　(一)免疫與變態(tài)反應(yīng)

　　人體對(duì)結(jié)核分枝桿菌的自然免疫力(先天免疫力)是非特異的。接種卡介苗或經(jīng)過(guò)結(jié)核分枝桿菌感染后獲得的免疫力(后天免疫力)則具有特異性，能將入侵的結(jié)核分枝桿菌殺死或嚴(yán)密包圍，制止其擴(kuò)散，使病灶愈合或局限。人體感染結(jié)核分枝桿菌后，因具有免疫力，多不發(fā)展成結(jié)核病。鍛煉身體有助于增強(qiáng)免疫;反之則容易受結(jié)核分枝桿菌感染而發(fā)病，或使原先穩(wěn)定的病灶重新活動(dòng)。

　　結(jié)核病的免疫主要是細(xì)胞免疫，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞的致敏與巨噬細(xì)胞功能的增強(qiáng)，入侵的結(jié)核分枝桿菌使T淋巴細(xì)胞致敏，當(dāng)再次接觸結(jié)核分枝桿菌時(shí)，可釋放出多種淋巴因子，使巨噬細(xì)胞聚集在細(xì)菌周圍，吞噬并殺滅細(xì)菌，形成結(jié)核結(jié)節(jié)，使病變局限。

　　結(jié)核分枝桿菌侵入人體后4—8周，人體組織對(duì)結(jié)核分枝桿菌及代謝產(chǎn)物所發(fā)生的敏感反應(yīng)稱為變態(tài)反應(yīng)。局部出現(xiàn)炎性滲出，甚至干酪壞死，常伴有發(fā)熱、乏力及食欲減退等全身癥狀。

　　結(jié)核分枝桿菌體的多肽、多糖復(fù)合物與其免疫反應(yīng)有關(guān)，而其脂質(zhì)及結(jié)核蛋白則與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，二者常同時(shí)存在。免疫對(duì)人體起保護(hù)作用，而變態(tài)反應(yīng)則通常伴有組織破壞，變態(tài)反應(yīng)過(guò)強(qiáng)對(duì)人體不利，對(duì)細(xì)菌亦不利?？傊?，入侵結(jié)核分枝桿菌的數(shù)量、毒力及人體免疫力、變態(tài)反應(yīng)的高低，決定感染后結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。

　　(二)初感染與再感染

　　給豚鼠初次接種一定量的結(jié)核分枝桿菌，約10～14天后，注射部位發(fā)生紅腫，逐漸形成潰瘍，經(jīng)久不愈，結(jié)核分枝桿菌大量繁殖，到達(dá)局部淋巴結(jié)，并沿淋巴結(jié)及血液循環(huán)致全身播散，豚鼠易于死亡，表明豚鼠對(duì)結(jié)核分枝桿菌無(wú)免疫力。如將同樣結(jié)核分枝桿菌注入4—6周前已受少量結(jié)核分枝桿菌感染的豚鼠內(nèi)，則所發(fā)生的反應(yīng)與上述不同。注射后發(fā)熱2～3天后，局部組織出現(xiàn)紅腫潰瘍、壞死等劇烈反應(yīng)，但不久即結(jié)痂。局部淋巴結(jié)并不腫大，不發(fā)生全身結(jié)核播散，亦不致死亡，因已有免疫力。機(jī)體對(duì)結(jié)核分枝桿菌再感染與初步感染所表現(xiàn)出不同反應(yīng)的現(xiàn)象，稱為柯赫(Koch)現(xiàn)象。

　　小兒初感染結(jié)核分枝桿菌，細(xì)菌被吞噬細(xì)胞攜至肺門淋巴結(jié)(淋巴結(jié)腫)并可全身播散(隱性菌血癥)，此時(shí)若機(jī)體免疫力低下，可能發(fā)展為原發(fā)性結(jié)核病。在成人有一定免疫力，此時(shí)再感染，多不引起局部淋巴結(jié)腫大，亦不發(fā)生全身播散，而在再感染局部發(fā)生劇烈組織反應(yīng)，病灶多呈滲出性，甚至干酪樣壞死、液化而形成空洞。

　　病理：

　　(一)基本病理變化

　　1.滲出為主的病變

　　表現(xiàn)為充血、水腫和白細(xì)胞浸潤(rùn)。早期為中性粒細(xì)胞，以后被單核細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)代替。大單核細(xì)胞內(nèi)可見到吞噬的結(jié)核分枝桿菌。滲出病變可完全消散吸收。

　　2.增生為主的病變

　　大單核細(xì)胞吞噬并消化了結(jié)核分枝桿菌后，形成類上皮細(xì)胞，中央可出現(xiàn)朗格漢斯巨細(xì)胞，周圍有較多淋巴細(xì)胞，形成典型的結(jié)核結(jié)節(jié)。

　　3.變質(zhì)為主的病變(干酪樣壞死)

　　機(jī)體抵抗力降低，菌量過(guò)多，變態(tài)反應(yīng)強(qiáng)烈，滲出病變中結(jié)核分枝桿菌戰(zhàn)勝巨噬細(xì)胞后不斷繁殖，細(xì)胞混濁腫脹、脂肪變性、溶解破裂，直至細(xì)胞壞死。炎癥細(xì)胞死后釋放蛋白溶解酶，使細(xì)胞溶解壞死，形成凝固性壞死，呈灰黃色狀似干酪故名干酪樣壞死。

　　以上三種病變可同時(shí)存在于一個(gè)肺部病灶中，但通常以一種為主。

　　(二)結(jié)核病的轉(zhuǎn)歸

　　干酪性壞死物可被吸收，部分由支氣管排出形成空洞，或在肺內(nèi)引起支氣管播散。當(dāng)人體免疫力增強(qiáng)及使用抗結(jié)核藥物，滲出病變可吸收，干酪樣壞死或增殖病變可縮小、吸收，但較緩慢，最后僅留纖維瘢痕或鈣化愈合。

　　(三)播散與惡化

　　初次感染，結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入肺部在局部形成原發(fā)病灶再經(jīng)淋巴管到達(dá)淋巴結(jié)，腫大的淋巴結(jié)可壓迫支氣管形成肺不張，如肺門或縱隔淋巴結(jié)干酪液化后，向支氣管或氣管內(nèi)破潰形成氣管或(及)支氣管淋巴瘺。由于淋巴結(jié)內(nèi)的干酪物質(zhì)排出而形成肺部的支氣管播散病變。少數(shù)可經(jīng)血循環(huán)播散全身，形成隱性菌血癥。初次感染后，機(jī)體抵抗力降低，未治療者的肺部局部病變可增大，其內(nèi)發(fā)生液化壞死并經(jīng)引流支氣管排出而形成空洞即惡化。如結(jié)核分枝桿菌侵入血循環(huán)，可引起全身粟粒性結(jié)核病，如：肺、腦膜、肝、脾、骨、腎等結(jié)核。如吞入大量結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入胃腸道，可引起消化系統(tǒng)結(jié)核病，如結(jié)核病變擴(kuò)展至鄰近臟器，如心包可引起結(jié)核性心包炎等。