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CD137，又名4-1BB，屬于TNFR超家族成員，表達(dá)于T細(xì)胞，B細(xì)胞，粒細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞，是廣泛研究和使用的共刺激分子。全長(zhǎng)255個(gè)氨基酸，信號(hào)肽包含17個(gè)氨基酸、胞外區(qū)包含169個(gè)氨基酸、跨膜區(qū)包含27個(gè)氨基酸、胞內(nèi)區(qū)包含42個(gè)氨基酸。 CD137/CD137L結(jié)合（文獻(xiàn)1） 在T細(xì)胞，CD137并不是組成性表達(dá)，而是在TCR激活后誘導(dǎo)上調(diào)表達(dá)。其天然配體4-1BBL或激動(dòng)型抗體結(jié)合CD137，通過(guò)適配分子TRAF-2/TRAF-1，通過(guò)NF-kB和MAPK途徑激活，增加T細(xì)胞共刺激、增殖、細(xì)胞因子產(chǎn)生、成熟和延長(zhǎng)的CD8 T細(xì)胞存活。CD137/CD137L 信號(hào)通路（文獻(xiàn)1） CD137作為一種強(qiáng)大的T細(xì)胞特異性共刺激分子，也在許多非T細(xì)胞也有表達(dá)，如：DC細(xì)胞、單核細(xì)胞、B細(xì)胞、肥大細(xì)胞、NK細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。激活后可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子表達(dá)、抗感染活性和支持T細(xì)胞效應(yīng)功能。 CD137已經(jīng)廣泛應(yīng)用于抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)：1：第二代CAR-T廣泛使用CD137作為胞內(nèi)段的共刺激信號(hào)；2：雙特異性抗體，CD137XTAA，CD137XPD-L1，已經(jīng)有多個(gè)雙抗項(xiàng)目在研3：激動(dòng)型單克隆抗體藥物，激活腫瘤特異性T細(xì)胞。國(guó)內(nèi)禮進(jìn)生物，華海藥業(yè)，齊魯制藥，智康弘義。CD137抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)（文獻(xiàn)2） 雙抗主要是CD137（4-1BB）X PD-L1雙靶點(diǎn)為主。科望生物的ES101原研為Inhibrx（原研代碼INBRX-105），科望引入其中國(guó)權(quán)益。來(lái)源于科望生物官網(wǎng) 臨床研究 NCT04009460：A Study of ES101 (PD-L1x4-1BB Bispecific Antibody) in Patients With Advanced Solid Tumors，Phase1由Inhibrx開(kāi)發(fā)，靶向PD-L1和4-1BB的四價(jià)雙特異抗體；它包含四個(gè)結(jié)合域，其中兩個(gè)靶向4-1BB，；另外兩個(gè)靶向PD-L1。抗體的設(shè)計(jì)采用了Inhibrx公司核心專利——單域抗體（sdAb）平臺(tái)，且分子量?jī)H為正常抗體的三分之二，因此具有較好的滲透性。INBRX-105結(jié)構(gòu)（來(lái)源于Inhibrx官網(wǎng)） 臨床試驗(yàn)：NCT03809624：Study of INBRX-105 in Patients With Solid Tumors (PDL1x41BB)，phase1 由Merus開(kāi)發(fā)，靶向4-1BB（CD137）和PD-L1.采用該公司的 Multiclonics?平臺(tái)。采用共同輕鏈，重鏈通過(guò)DEKK技術(shù)鏈接。Multiclonics?技術(shù)平臺(tái)（來(lái)源于Merus官網(wǎng)） 臨床試驗(yàn) NCT03922204，A Study of Bispecific Antibody MCLA-145 in Patients With Advanced or Metastatic Malignancies，Phase1，Merus N.V.和Incyte Corporation聯(lián)合開(kāi)發(fā)兩個(gè)抗體均由Genmab開(kāi)發(fā)。GEN1042靶向4-1BB和CD40，GEN1046靶向4-1BB和PD-L1。兩個(gè)抗體均采用Genmab的DuoBody平臺(tái)，通過(guò)在兩個(gè)IgG1抗體的Fc CH3區(qū)域分別引入K409R和F405L突變，混合兩個(gè)目標(biāo)抗體在氧化還原的環(huán)境下即可完成Fab-arm交換，形成雙特異性抗體。為了減少抗體的ADCC和CDC效應(yīng)，抗體的L234，L235和D265進(jìn)行突變，減少抗體Fc端對(duì)FcγR和C1q的結(jié)合。NCT04083599：GEN1042 Safety Trial in Subjects With Malignant Solid Tumors，phase1/2 ，Genmab和BioNTech SE合作NCT03917381：GEN1046 Safety Trial in Patients With Malignant Solid Tumors，phase1/2 ，Genmab和BioNTech SE合作ABL111/TJ-L14B是天境生物與韓國(guó)生物技術(shù)公司ABL Bio 合作開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新雙特異性抗體。能與特異表達(dá)Claudin 18.2抗原的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，并且同時(shí)僅在腫瘤細(xì)胞與ABL111/TJ-L14B結(jié)合的時(shí)候才會(huì)激活T細(xì)胞，具有Claudin 18.2抗原依賴性。目前在臨床前期。CD137作為共刺激分子，促進(jìn)T細(xì)胞活化，是第二代CAR-T細(xì)胞治療廣泛使用的共刺激分子 ，顯示可以促進(jìn)中央記憶T細(xì)胞呼吸能力增加，脂肪酸氧化增加，線粒體生物發(fā)生增強(qiáng)等?，F(xiàn)在已經(jīng)有多家藥企布局雙特異性抗體，多采用CD137XTAA的設(shè)計(jì)，未來(lái)應(yīng)該會(huì)有一些藥物在臨床獲得成功，靜待佳音。1. Zapata JM, Perez-Chacon G, Carr-Baena P, Martinez-Forero I, Azpilikueta A, Otano I and Melero I(2018) CD137 (4-1BB) Signalosome:Complexity Is a Matter of TRAFs.Front. Immunol. 9:2618.doi: 10.3389/fimmu.2018.026182. Etxeberria I, et al. ESMO Open 2020;4:e000733. doi:10.1136/esmoopen-2020-000733
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