“化療副作用小，是不是化療沒有效果？”

“我皮疹反應(yīng)嚴(yán)重，是不是效果會(huì)好一點(diǎn)？”

“免疫治療沒啥不良反應(yīng)，是不是錢白花了？”

同樣的藥物，為什么有人吐得昏天黑地，有人卻吃嘛嘛香？按道理來說副反應(yīng)小一點(diǎn)少一點(diǎn)病友們應(yīng)該高興，但是病友間流傳的“藥物副作用越大，療效越好”說法似乎也不是空虛來風(fēng)?；煛⒚庖咧委?、靶向藥的副作用與療效是不是成正比，今天肺騰就和大家來理一理。

化療的惡心、嘔吐、脫發(fā)、口腔潰瘍、骨髓抑制等反應(yīng)與化療的效果沒有直接的關(guān)系，并不是說反應(yīng)越大化療效果就越好。

化療效果主要看癌細(xì)胞是否對化療藥物敏感、是否有耐藥性；而化療副反應(yīng)主要看化療藥物對各敏感器官的損傷大小，個(gè)體差異十分明顯。

首先我們要知道化療為什么會(huì)產(chǎn)生副作用。化療藥物的機(jī)制是殺滅處于增殖期，尤其增值快的細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)就是增殖快）。所以化療治療的時(shí)候就有些不分?jǐn)澄?，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)損傷正常的增殖比較旺盛的組織細(xì)胞，如：白細(xì)胞，毛囊細(xì)胞，胃腸道黏膜細(xì)胞等，這些組織細(xì)胞的損傷就造成了化療過程中最常見到的副作用：白細(xì)胞下降、脫發(fā)、惡心嘔吐等等。

同樣的病，同樣的藥，為什么有些人日漸消瘦，有的人卻能吃能喝？這與一下幾點(diǎn)因素息息相關(guān)。

（1）年齡，高齡患者反應(yīng)大于年齡略小的患者；

（2）精神性因素，心理素質(zhì)差，心理負(fù)擔(dān)重的病人，副反應(yīng)往往會(huì)比較大。臨床上發(fā)現(xiàn)有些病人甚至進(jìn)入病房還未使用化療藥物就開始出現(xiàn)惡心嘔吐，這實(shí)際上是心理作用引起的；

（3）治療進(jìn)程，對于常規(guī)術(shù)后輔助化療病人，化療反應(yīng)相對比較小。而那些晚期化療病人化療反應(yīng)會(huì)比較大，這是因?yàn)橥砥诨颊哂捎谀[瘤的轉(zhuǎn)移，營養(yǎng)物質(zhì)消耗，部分臟器功能受到影響，機(jī)體對藥物的代謝能力相應(yīng)的下降；

（4）越來越多的研究表明化療藥物反應(yīng)及療效與個(gè)體的基因變異有關(guān)，藥物代謝酶的基因多態(tài)性與化療藥物的療效和安全性相關(guān)?；驒z測技術(shù)已經(jīng)在臨床上用于判斷患者對部分化療藥物敏感性及毒性。

有些藥物隨著劑量的增加，療效也會(huì)提高，但隨著藥物劑量的增加副作用也就增大。但是，許多藥物的不良反應(yīng)與療效并不相關(guān)，當(dāng)超出一定的劑量范圍后，療效并不增加，而副反應(yīng)明顯增加。

化療的原則應(yīng)遵循獲取最大的治療效果，盡可能把不良反應(yīng)降至較低水平，幫助改善患者的生活質(zhì)量。

| 免疫不良反應(yīng)越大，療效越好？

之前，國內(nèi)外一些大大小小的研究都提示：出現(xiàn)副作用的病友，療效更好一些。

由美國FDA支持的一項(xiàng)大規(guī)模薈萃分析表明：PD-1的療效和不良反應(yīng)發(fā)生率直接正相關(guān)。

（1）PD-1起效的患者，不良反應(yīng)發(fā)生率更高：治療起效的患者中，64%都發(fā)生了不良反應(yīng)，28%發(fā)生了免疫性炎癥，有11%需要局部使用激素處理副作用；而PD-1無效的患者中，只有34%發(fā)生不良反應(yīng)，12%發(fā)生了免疫性炎癥，2%需要局部使用激素處理副作用；

（2）不良反應(yīng)，與患者的總生存期也直接相關(guān)：PD-1抗體使用后出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)相比于沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)的病友降低了55%。

由此可見，PD-1治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)與療效密切相關(guān)。

| 免疫治療不良反應(yīng)類型及出現(xiàn)時(shí)間與療效的關(guān)系

既往的研究發(fā)現(xiàn)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者療效更好。那不良反應(yīng)的類型及出現(xiàn)時(shí)間與療效之間是否有相關(guān)性？今年早些時(shí)候一項(xiàng)發(fā)布在Clinical Lung Cancer雜志上的研究可以給我們一些啟示。

這項(xiàng)研究首先通過一項(xiàng)單中心、前瞻性隊(duì)列探索免疫相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間及類型與患者二線接受ICIs療效的相關(guān)性，隨后在多中心回顧性隊(duì)列中，納入PD-L1表達(dá)超過50%且一線接受ICIs治療的患者進(jìn)行驗(yàn)證。

得出的結(jié)論是早期免疫相關(guān)不良反應(yīng)，尤其是皮疹與較好的免疫治療的療效相關(guān)。

這里可以用肺騰病友群內(nèi)一位服用靶向藥的患者與肺騰顧問的互動(dòng)問答來回應(yīng)這個(gè)問題。

以下是患者的疑問：藥物副作用反應(yīng)越大治療效果越好？吃易瑞沙多久會(huì)耐藥？

答：副反應(yīng)是藥物在被人體代謝前對其他正常細(xì)胞的損傷，以及代謝過程中對肝腎的損傷（易瑞沙經(jīng)肝代謝）；藥效是藥物對腫瘤的殺傷，兩者間沒有必然聯(lián)系。若說兩者有聯(lián)系，是要在一種極端的情況下才成立，既無副反應(yīng)，又藥物療效。這種極端情況產(chǎn)生的原因是肝臟對于藥物的代謝過強(qiáng)（依靠CYP3A4酶等），藥物的濃度和有效時(shí)間都不足，此時(shí)藥物既沒產(chǎn)生藥效，也不會(huì)產(chǎn)生副作用，這種情況極其罕見，一般情況下不用考慮。

耐藥方面，在肺騰病友群的真實(shí)世界觀察中，易瑞沙的中位耐藥時(shí)間在七個(gè)月-八個(gè)月間，大部分人平均會(huì)在六到十個(gè)月間出現(xiàn)耐藥。

此外，在肺騰病友群的真實(shí)世界研究觀察里，臨床上有一些服用靶向藥的患者在服藥以后沒有任何副作用，但是藥物治療效果卻很好；而有些患者在服用靶向藥后出現(xiàn)很嚴(yán)重的皮疹，但是藥物卻沒有效果或者效果很一般；然而，絕大部分患者，有副作用出現(xiàn)的同時(shí)，藥物的治療效果也很不錯(cuò)。

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臨床中，醫(yī)生會(huì)定期通過影像學(xué)檢查進(jìn)行檢測和評估，來了解患者的治療效果，并根據(jù)病情變化來優(yōu)化治療方案。

| 傳統(tǒng)治療方法的腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（化療、靶向）

1.通過癥狀判斷：如果患者癥狀明顯的話，可以根據(jù)患者的癥狀是否改善來直觀判斷，比如疼痛減輕、呼吸困難消失、侵犯的組織癥狀消失。

2.影像學(xué)：

（1）肺部CT是測量胸部病灶最好的檢測手段，必要時(shí)磁共振（MRI）也可以在特定情況下作為檢測手段。

（2）胸片、超聲以及腫瘤標(biāo)記物不作為標(biāo)準(zhǔn)的療效評估判據(jù)，僅作為參考。不能因?yàn)槟[瘤標(biāo)記物的暫時(shí)性升高或者下降去評價(jià)療效。

臨床上所依據(jù)的腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為RECIST標(biāo)準(zhǔn)，分為四種類型：完全緩解即CR，指治療后腫瘤完全消失；部分緩解即PR，指腫瘤最大徑縮小大于等于30%；疾病穩(wěn)定即SD，指腫瘤的縮小不超過30%，同時(shí)增長不超過20%；疾病進(jìn)展即PD，指腫瘤的最大徑增長超過了20%。目前來說，腫瘤的化療、靶向治療以及抗血管生成治療，大部分都采取RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行抗腫瘤療效的評估。

| 免疫療效的評估

免疫治療無法用傳統(tǒng)的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)去評價(jià)，最主要的原因是免疫治療療效有延遲效應(yīng)和出現(xiàn)假性進(jìn)展的可能。

延遲：常規(guī)的化療、靶向治療一般經(jīng)過兩個(gè)周期，也就是大約40天的治療以后，就能夠評價(jià)療效。免疫治療一般2-3個(gè)月才能夠起效。

腫瘤進(jìn)展：也就是說從影像學(xué)的角度，腫瘤增大存在兩種可能性。第一種可能性，是因?yàn)槊庖叻磻?yīng)導(dǎo)致大量免疫殺傷細(xì)胞聚集在腫瘤的部位，這對于腫瘤是一個(gè)殺傷作用，但是我們從CT上看，由于免疫細(xì)胞的聚集使腫瘤增大，導(dǎo)致假性進(jìn)展，這是和常規(guī)的化療和靶向治療不同的地方。第二種可能性就是真性進(jìn)展，不是因?yàn)槊庖呒?xì)胞聚集，而是因?yàn)槟[瘤實(shí)際的增大。

基于以上兩種特點(diǎn)，傳統(tǒng)的抗腫瘤療效評價(jià)不適用于免疫治療，免疫治療療效更需要醫(yī)生結(jié)合先進(jìn)的檢測手段作出綜合評估。（肺癌免疫治療出現(xiàn)的假性進(jìn)展也是大家經(jīng)常問到的一個(gè)問題，關(guān)注肺騰助手，本周我們也會(huì)講一講這個(gè)問題，感興趣千萬別錯(cuò)過哦）

追求“療效好，副作用小”才是正確之道，覺得副作用越大，就是療效越好，未免本末倒置了。

參考資料：

http://www./Html/News/Articles/128.html

https://www./article/S1525-7304(20)30003-6/fulltext

Analysis of the Association Between AdverseEvents and Outcome in Patients Receiving a Programmed Death Protein 1 orProgrammed Death Ligand 1 Antibody. J Clin Oncol 37. DOI https:///10.1200/JCO.19.00318

Horvat TZ, Adel NG, Dang TO, et al:Immune-related adverse events, need for systemic immunosuppression, and effectson survival and time to treatment failure in patients with melanoma treatedwith ipilimumab at Memorial Sloan Kettering Cancer Center. J Clin Oncol33:3193-3198, 2015