孫思醫(yī)生這次線上分享的主要內(nèi)容是：基因檢測的適宜人群以及如何根據(jù)基因檢測結(jié)果選擇藥物。

非小細(xì)胞肺癌中，腺癌占40%，是最多的人群；其次為鱗癌占30%；其他包括大細(xì)胞癌、肉瘤樣癌、未分化腫瘤占30%。

目前，肺癌治療模式從臨床腫瘤學(xué)模式逐步轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療模式。早期，患者的肺癌分型是以組織學(xué)分型為主，分為腺癌、鱗癌等；隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)今肺癌分型轉(zhuǎn)變?yōu)橐?span style="color: rgb(8, 188, 190);">基因分型為主，分為各個亞型。

這種模式的轉(zhuǎn)變在鱗癌患者中還不明顯，因?yàn)轺[癌患者的基因突變大部分以抑癌基因突變?yōu)橹?，然而抑癌基因突變在臨床上很難作為藥物治療靶點(diǎn)，因此鱗癌患者使用靶向藥物的效果不佳，因此對于鱗癌患者而言，可以不必做基因檢測。

但是對于腺癌患者而言，基因檢測很有必要，如EGFR、ALK等，也有相應(yīng)的靶向藥物。這些靶向藥物不僅療效高并且經(jīng)過醫(yī)保局的談判，已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保了！

是否所有的腺癌患者都需要進(jìn)行基因檢測呢？進(jìn)行過根治性手術(shù)后是否需要進(jìn)行基因檢測呢？

對于大部分能夠進(jìn)行外科手術(shù)的患者而言，術(shù)后沒有必要進(jìn)行靶向藥物治療，即術(shù)后患者不需要進(jìn)行基因檢測。

對于分期較晚如IIB、IIIA期的患者，身體不能耐受術(shù)后輔助化療，則可以進(jìn)行基因檢測，查看是否可以進(jìn)行術(shù)后靶向治療。

一般，分期較早的大部分I期患者不需要進(jìn)行術(shù)后輔助化療，II期、IIIA期患者術(shù)后使用輔助化療，可以選擇進(jìn)行基因檢測。

發(fā)生轉(zhuǎn)移或者不能通過手術(shù)根治的患者尤其是肺腺癌患者，則必須要做基因檢測。

一項(xiàng)研究顯示，驅(qū)動基因檢測為患者帶來了更好的臨床獲益。如下圖所示：

黑線代表驅(qū)動基因陽性，接受靶向治療的患者；

紅線代表無驅(qū)動基因的患者；黃線代表有驅(qū)動基因，未接受靶向治療的患者；黑線患者的生存時間明顯高于其他兩者。

驅(qū)動基因檢測方法包括

1) 傳統(tǒng)的方法：RT-PCR方法、Sanger測序法、ARMS方法、FISH方法等，每一種方法都有對應(yīng)的基因。

2) NGS技術(shù)，一次性可以對很多基因進(jìn)行序列測定，目前可以檢測出100、300甚至500左右的基因，有利于醫(yī)生幫助患者進(jìn)行藥物選擇。

針對EGFR突變，ARMS方法可以檢測出29種基因突變，但是NGS方法可以檢測出更多突變，醫(yī)生獲得的檢測信息更多了。

另外，NGS方法在罕見基因突變檢測上，更具有優(yōu)勢。例如，RET突變就是通過NGS方法檢測出來的。2012年，從一名不吸煙的晚期肺腺癌男性患者中，使用NGS測序方法發(fā)現(xiàn)了RET基因融合突變。

RET融合在非小細(xì)胞肺癌患者中，發(fā)生比例在1%-2%之間。在EGFR、ALK、KRAS陰性突變患者中，對這部分患者進(jìn)行RET融合檢測，發(fā)現(xiàn)頻率能提高16%以上。

這里提到RET基因融合，那么什么是基因融合呢？

基因融合是指由原癌基因和其他驅(qū)動基因相融合，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞增殖，腫瘤產(chǎn)生。

RET是原癌基因，正常情況下，不發(fā)生作用，但是它與KIF5B或CCDC6等基因融合后，這些基因就類似于發(fā)動機(jī)，直接導(dǎo)致RET擴(kuò)增，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞增殖、腫瘤產(chǎn)生，這種基因就稱為融合基因。

RET融合檢測目前有以下幾種檢測方法！

1.免疫組化，臨床上較少使用

2.FISH檢測法，臨床上最常用，也是檢測融合基因重要方法

目前，治療RET融合基因常用的藥物有卡博替尼、凡德他尼、樂伐替尼，這三種藥物都是多靶點(diǎn)抑制劑。

什么是多靶點(diǎn)抑制劑？

多靶點(diǎn)抑制劑指不僅僅針對RET融合基因，還針對其他體內(nèi)存在的靶點(diǎn)，包括抗血管生成的靶點(diǎn)。

靶點(diǎn)越多，藥物毒副反應(yīng)越大。因此上述三種藥物雖然對RET融合有抑制作用，但是副反應(yīng)相對較大。

今年有一種專門針對RET融合突變靶點(diǎn)的藥物：BLU-667，目前正在進(jìn)行臨床研究，副作用相對更小。

二代測序不僅可以檢測出RET融合基因，也可以檢測出ROS1基因。2012年，美國和韓國學(xué)者通過二代測序方法相繼發(fā)現(xiàn)肺腺癌患者中ROS1融合基因。包括C-MET 14號外顯子跳躍突變。

因此，經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，患者可以首選二代基因測序，因?yàn)椴坏梢园l(fā)現(xiàn)常見基因突變，也可以提高檢出率，從而提供患者更多藥物選擇的機(jī)會。

針對常見基因突變?nèi)纾篍GFR突變，有許多靶向藥物，如：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼等，這些藥物很多已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保，包括ALK基因也有很多靶向藥物。

針對罕見突變中的MET突變，可以使用克唑替尼；針對HER2擴(kuò)增，可以使用曲妥珠單抗或阿法替尼；針對HER2插入突變，可以使用波齊替尼；針對HER2，可以使用卡博替尼等藥物；針對BRAF，可以使用維洛菲尼；針對RET突變，可以使用卡博替尼、阿來替尼、阿帕替尼、凡德他尼以及BLU-667?；颊咄ㄟ^二代基因測序可以發(fā)現(xiàn)罕見突變，目前針對罕見突變，很多藥物正在研發(fā)階段。這些新的藥物也將帶給患者新的治療機(jī)會。

比如之前被譽(yù)為“抗癌神藥”的拉羅替尼，是針對NTRK1的突變的，針對17種腫瘤，有效率達(dá)到75%，一旦發(fā)生該基因突變，應(yīng)用拉羅替尼的有效率非常高。

恩曲替尼是針對ROS1陽性患者，有效率達(dá)77.4%；波齊替尼是針對EGFR20 號外顯子插入突變，55%的患者可以從波齊替尼中獲益。

RET融合突變也被稱為“RET重排突變”，卡博替尼對RET融合突變有效率達(dá)31%左右，但是卡博替尼是多靶點(diǎn)藥物，因此手足皮膚反應(yīng)、腹瀉等副作用也較多。

LOXO -292也是針對RET融合突變的，與“神藥”拉羅替尼來自于同一家公司。該藥物主要針對RET突變的非小細(xì)胞肺癌和甲狀腺髓樣癌患者。

有研究將LOXO -292 用于治療這兩類患者中，選取了82名患者。

這些患者中有49名攜帶RET融合陽性腫瘤，29名甲狀腺髓樣癌患者攜帶RET突變陽性；試驗(yàn)表明LOXO-292 療法總緩解率達(dá)到77%，RET突變陽性的甲狀腺髓樣癌患者中，該療法的總緩解率達(dá)到45%。

針對RET融合基因的最新藥物——BLU-667，是由美國的Blueprint Medicine 公司開發(fā)的一種口服、強(qiáng)效、高選擇性的、專門針對RET變異的小分子靶向抑制劑，由于具有高選擇性，因此相較于卡博替尼、凡德他尼、樂伐替尼等多靶點(diǎn)抑制劑，它的副作用更小！

即使患者之前應(yīng)用過化療，應(yīng)用BLU-667療效也非常顯著，60%的患者腫瘤縮小或消失。

這與既往化療藥物治療時代不同，我們知道，如果患者在使用過一線化療后，更換新的化療藥物時，有效率會大大降低。然而應(yīng)用小分子化療藥物時，即使過去使用過其他藥物，仍然會有很好的療效。

BLU-667對鉑類化療后有疾病進(jìn)展的RET融合非小細(xì)胞肺癌患者的治療獲得FDA突破性治療認(rèn)定。

今年3月，中國國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了BLU-667在中國的I期臨床試驗(yàn)，相信不久后就會聽到臨床招募開展的好消息。

直播就這樣結(jié)束了？當(dāng)然沒有！下篇更精彩哦！又是滿滿的干貨，！

未完待續(xù)...