肝膽腫瘤患者究竟是否需要做基因檢測(cè)？這個(gè)問(wèn)題困擾很多肝膽醫(yī)生和患者。確實(shí)，目前NCCN指南推薦的肝膽腫瘤治療中的靶向藥物（索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼等）免疫藥物（PD-L1單抗阿替利珠單抗、PD-1單抗opdivo、keytruda、CTLA-4單抗依匹姆單抗）在使用前，不推薦行常規(guī)基因檢測(cè)。因?yàn)榘邢蛩幬锸嵌喟悬c(diǎn)藥物，而免疫藥物使用前也不用通過(guò)檢測(cè)PD-L1,TMB,MSI-H免疫療效的指標(biāo)進(jìn)行免疫優(yōu)勢(shì)人群的篩選。所以肝膽腫瘤患者做基因檢測(cè)純屬燒錢行為？肝膽腫瘤就是基因檢測(cè)的絕緣體？其實(shí)小編不以為然，今天小編就借肝膽腫瘤NCCN指南和國(guó)內(nèi)首部《肝膽腫瘤分子診斷臨床應(yīng)用專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱共識(shí)）帶您領(lǐng)略肝膽腫瘤基因突變的“大觀園”！

目前腫瘤的治療已經(jīng)迎來(lái)泛癌種治療的時(shí)代，一種藥物不再拘泥于治療某一種腫瘤。首先扛起“泛癌種”治療大旗的就是治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤的keytruda（K藥），此外還有治療NTRK融合的靶向藥物拉羅替尼（larotectinib）和恩曲替尼（entrectinib）。肝膽腫瘤患者使用泛癌種的藥物之前，NCCN指南推薦做MSI-H/dMMR或者NTRK融合基因檢測(cè)。雖然肝膽腫瘤，出現(xiàn)MSI-H/dMMR頻率為0.5-1%，而出現(xiàn)NTRK融合的頻率高大3.6%。

1) 拉羅替尼治療NTRK融合患者，ORR為81%！

LOXO-101(Larotrectinib、中文名：拉羅替尼) ，這是一款針對(duì)17種癌癥都有效的傳奇抗癌藥，目前也被肝膽NCCN指南錄入。該藥治療NTRK融合的腫瘤患者， ORR達(dá)到了81%，54例NTRK+的患者在使用Larotrectinib治療后，17%患者達(dá)到完全緩解！

2）恩曲替尼治療NTRK融合患者，ORR為57%，DCR為67%

與Larotrectinib有獨(dú)無(wú)偶，Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）是一款針對(duì)ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶點(diǎn)藥物，血腦屏障的通透作用良好。近期，Lancet Oncology雜志發(fā)表的一項(xiàng)匯總分析探索了Entrectinib治療攜帶NTRK融合的實(shí)體瘤患者的療效及安全性。該研究納入54例患者，entrectinib治療NTRK患者的ORR為57%(7%評(píng)估為CR，50%評(píng)估為PR)，DCR為67%。

3） K藥治療MSI-H/dMMR患者，ORR為39.6%!

K藥治療MSI-H/ dMMR的實(shí)體瘤患者的療效在五項(xiàng)試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，共納入149名MSI-H或dMMR實(shí)體瘤患者。試驗(yàn)結(jié)果表明，K藥治療的MSI-H/dMMR的實(shí)體瘤患者，ORR為39.6%，CR為7.4%，PR為32.2% 。

最新《中華肝膽外科雜志》2020年2月第26卷第2期發(fā)表的《肝膽腫瘤分子診斷臨床應(yīng)用專家共識(shí)》對(duì)肝膽腫瘤靶向治療相關(guān)基因及免疫治療相關(guān)分子標(biāo)志物進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，

以下為大家一一闡述。

FGFR家族受體成員（FGFR1-4）是肝膽腫瘤最具治療潛力的分子靶點(diǎn)，肝內(nèi)膽管癌中具有較高比例FGFR2融合，突變頻率11%左右，而肝外膽管癌則較少見(jiàn)。

Pemigatinib治療FGFR2融合/重排的膽管癌患者的療效在試驗(yàn)FIGHT-202試驗(yàn)進(jìn)行Ⅱ期研究，共納入146例經(jīng)過(guò)≥1線治療的晚期膽管癌患者（未接受過(guò)選擇性FGFR抑制劑），研究結(jié)果顯示ORR為35.5%，其中3例患者完全緩解（CR），CR率為2.8% ，部分反應(yīng)率為32.7%，DCR為82%。

2、IDH1/2突變：新藥ivosidenib治療IDH1/2突變的膽管癌患者，其DCR為53%

膽管癌除了FGFR突變或者融合之外，另外常見(jiàn)的突變基因?yàn)?IDH1及IDH2突變。其突變率10%，分別為8.2%和2.8%。IDH1及IDH2突變?cè)诟蝺?nèi)膽管癌中的突變頻率最高。IDH1基因熱點(diǎn)突變?yōu)镽132，IDH2基因熱點(diǎn)突變?yōu)镽172。

去年ESMO大會(huì)上公布了IDH1抑制劑Tibsovo（ivosidenib），在治療膽管癌的3期臨床試驗(yàn)ClarlDHy中獲得的積極結(jié)果。Tibsovo治療之前接受過(guò)1-2次全身性治療，但是疾病繼續(xù)進(jìn)展的膽管癌患者（攜帶IDH1基因突變），疾病控制率達(dá)到53%，對(duì)照組為28%。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為2.7個(gè)月，安慰劑組為1.4個(gè)月（p<0.001）。

Tibsovo組的中位OS為10.8個(gè)月，優(yōu)于安慰劑組的9.7個(gè)月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10， p=0.06）。

3、HER2基因擴(kuò)增：HER2靶向藥物曲妥珠單抗治療1例CR,4例PR

HER2基因突變在膽管癌中發(fā)生頻率約為3. 9%，在膽囊癌中約為11%。

回顧性研究發(fā)現(xiàn), HER2基因擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的膽囊癌患者(8例)使用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和拉帕替尼治療,3例為病情穩(wěn)定SD，4例為病情緩解PR,1例為完全緩解CR,臨床療效顯著。

4、BRAF基因V600E突變：達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼PR為41%

據(jù)報(bào)道，膽道腫瘤中的BRAF突變頻率差異很大：膽囊癌的變異頻率為0-33% ,膽管癌的變異頻率為0-22%。最常見(jiàn)的BRAF基因變異是V600E突變，F(xiàn)DA批準(zhǔn)達(dá)拉非尼、維莫非尼和Encorafenib，以及MEK抑制劑曲美替尼、卡博替尼和Binimetinib等BRAF抑制劑單藥或聯(lián)合治療多種攜帶BRAF V600位點(diǎn)突變的腫瘤。既往研究報(bào)道，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF V600E突變的膽管癌患者,客觀緩解達(dá)率41% ,且安全可耐受。

5、同源重組修復(fù)缺陷(HRD)：奧拉帕利治療BRAC1/2突變，顯奇效

同源重組修復(fù)通路沙及的基因包括BRCA1/2, PALB2, ATM, ATR, CHEK1/2, BARD1,BRIP1, MREI1A,RAD51基因家族和FANC基因家族等。HRD在肝細(xì)胞癌和膽管癌中的發(fā)生頻率分別為28.7%和20.8% ,靶向抑制PARP已成為BRCA1/2或PALB2基因缺陷腫瘤的潛在治療策略。攜帶BRCA1/2突變的患者(7例肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌,1例肝細(xì)胞癌)，在多種治療失敗后用PARP抑制劑奧拉帕利治療,3例患者部分緩解PR，2例患者病情穩(wěn)定SD達(dá)3-5個(gè)月。

6、 MET基因高表達(dá)：卡博替尼可考慮

MET突變?cè)?span style="color: rgb(255, 104, 39);">肝細(xì)胞癌中的發(fā)生頻率約為1.89%；在膽管癌中的突變頻率約為1.44%。研究發(fā)現(xiàn),肝細(xì)胞癌患者的腫瘤組織中c-MET表達(dá)水平較高,并與索拉非尼的耐藥相關(guān)；高表達(dá)c-MET的肝細(xì)胞癌細(xì)胞中，卡博替尼能夠高效抑制MET活性，抑制血管生成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

7、(FGF)19突變：FGFR4抑制劑來(lái)幫忙

5% - 14%的肝細(xì)胞癌中存在纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGF19、CCND1(染色體11q13中的增加)異常，且其高表達(dá)水平和患者不良預(yù)后相關(guān)。2019年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議報(bào)道，高選擇性的共價(jià)FGFR4抑制劑(H3B-6527)對(duì)于肝細(xì)胞癌治療耐受性良好，可使FGF19信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)生變異的肝細(xì)胞癌/肝內(nèi)膽管癌患者獲益。

8、 P13K/mTOR突變：依維莫司治療膽道腫瘤，12周疾病控制率為48%

P13K/mTOR信號(hào)通路相關(guān)的基因有PIK3CA、PTEN 、STKI1、TSCI、TSC2、MTOR等,是肝膽腫瘤中最重要的信號(hào)通路之一。在肝細(xì)胞癌中，PIK3CA突變頻率約為4% ,PTEN缺失突變頻率約為7%。臨床研究提示, PI3K、Akt和mTOR抑制劑可以作為PIK3CA突變的腫瘤患者潛在的治療靶點(diǎn)。多種P13K抑制劑，包括Buparlisib、Taselisib和Apitolisib 等正在PIK3CA激活變異、PTEN突變的肝膽系統(tǒng)腫瘤中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。依維莫司一線治療進(jìn)展期膽道腫瘤的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,其12周疾病控制率為48% ,治療耐受性良好。依維莫司作為一線單一療法在晚期膽道腫瘤中表現(xiàn)出了較好的臨床效果。

除了以上的8大基因外，實(shí)際研究中還有另外兩大靶點(diǎn)基因值得注意

1、RET擴(kuò)增：卡博替尼治療RET擴(kuò)增，PFS長(zhǎng)達(dá)25個(gè)月

患者男，71歲，確診為轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌伴右主動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2017年5月份患者針對(duì)肝右葉的腫瘤進(jìn)行手術(shù)切除。2017年6月，患者CT顯示右主動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移到腰椎，病人接受了放療，之后腫瘤迅速發(fā)展。

患者基因檢測(cè)顯示RET擴(kuò)增，從2017年6月開(kāi)始使用卡博替尼治療，2017年7月，因TMB高表達(dá)，開(kāi)始使用卡博替尼聯(lián)合PD-1單抗opdivo（O藥），聯(lián)合治療，2個(gè)月后患者CT報(bào)告顯示轉(zhuǎn)移灶減小(圖C，D)。2018年4月，轉(zhuǎn)移灶再次縮小(圖E)，無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的跡象，并且對(duì)治療有部分反應(yīng) PR。2019年7月，患者還在繼續(xù)使用卡博替尼聯(lián)合O藥治療，無(wú)進(jìn)展生存期PFS超過(guò)25個(gè)月，取得非常不錯(cuò)的療效。

2、Wnt/CTNNB1突變患者使用PD-1/PD-L1單抗易耐藥

CTNNB1突變頻率35.7%，轉(zhuǎn)基因小鼠肝癌模型研究顯示: Wnt-CTNNB1信號(hào)的激活，可以促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸，導(dǎo)致PD-1免疫治療耐藥。一項(xiàng)納入127例晚期肝細(xì)胞癌患者的研究，進(jìn)行NGS分析，發(fā)現(xiàn)Wnt/CTNNB1突變是免疫排斥類腫瘤(冷腫瘤) 的特征，可能是預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性的生物標(biāo)志物。

1 、常規(guī)靶向治療藥物（索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼等）和免疫治療藥物（PD-1單抗等）在臨床實(shí)踐中，不推薦在靶向治療或/和免疫治療前常規(guī)行基因篩查檢測(cè)。

2、肝癌患者在標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)展及探索聯(lián)合治療方案，可參考臨床試驗(yàn)等情況進(jìn)行 RAS、MET、HRD、VEGFA等 基因檢測(cè)；

3、膽道腫瘤患者在標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥后，可進(jìn)行 FGFR、ERBB2、BRAF、IDH、HRD、PI3K/mTOR、FGF19等 基因檢測(cè)；

4、如果探索免疫治療的獲益情況，可進(jìn)行 PD-L1、TMB、MSI等 檢測(cè)