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AXL信號(hào)通路的激活有抗凋亡、促轉(zhuǎn)移的作用，此外AXL還能抑制免疫細(xì)胞活性。 AXL信號(hào)通路持續(xù)激活就好像給了癌細(xì)胞“免死金牌”，讓它們可以在放化療、靶向治療、免疫治療的多重打擊下可以存活下來(lái)，并且還能到處轉(zhuǎn)移。 有沒有辦法對(duì)付這個(gè)AXL呢？有！挪威的生物醫(yī)藥公司BerGenBio研發(fā)的Bemcentinib（BGB324）是一種口服小分子AXL抑制劑，目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示Bemcentinib聯(lián)合免疫治療、化療、靶向均可提高療效。 超過(guò)90%肺癌AXL高表達(dá) 很多種癌癥都會(huì)高表達(dá)AXL，但肺癌AXL高表達(dá)的比例是最高的，超過(guò)90%。 2017年新確診不同癌癥中AXL高表達(dá)的比例圖 橙色為AXL高表達(dá)，藍(lán)綠色為AXL陰性，可見肺癌（Lung）AXL高表達(dá)的比例最高。 AXL高表達(dá)可不是什么好事，有研究顯示，AXL高表達(dá)的肺腺癌患者，手術(shù)后的生存期較短。 肺腺癌患者術(shù)后生存期 紅色曲線為AXL高表達(dá)，藍(lán)綠色曲線為AXL低表達(dá) AXL在肺癌中普遍高表達(dá)，又與生存期縮短相關(guān)，是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，Bemcentinib就是一種AXL抑制劑，目前已經(jīng)開展了聯(lián)合免疫治療、靶向治療、化療的臨床試驗(yàn)。 Bemcentinib聯(lián)合派姆單抗，PD-L1陰性也有效 2018年ASCO年會(huì)上報(bào)道了Bemcentinib聯(lián)合派姆單抗二線治療非小細(xì)胞肺癌的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果。BGBC008研究納入15例驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者，患者大部分既往接受過(guò)全身性抗癌治療。 入組患者接受的治療方案為：Bemcentinib 200 毫克，每天口服一次；派姆單抗200毫克，每3周一次，靜脈滴注。 結(jié)果客觀緩解率為20%，疾病控制率80%，值得注意的是PD-L1<1%的患者客觀緩解率為29%，而在以前的研究中PD-L1<1%的患者接受派姆單抗治療，客觀緩解率只有10%左右。此外AXL≥1%的患者客觀緩解率也達(dá)到20%。 療效圖示： PR 部分緩解 SD疾病穩(wěn)定 PD疾病進(jìn)展 ORR客觀緩解率 DCR 疾病控制率 受試患者腫瘤變化與患者PD-L1、AXL表達(dá)狀態(tài)的圖示： 可以看到客觀緩解（腫瘤縮小超過(guò)30%）的患者里面PD-L1<1%和AXL≥1%較多。 Bemcentinib聯(lián)合派姆單抗耐受良好，嚴(yán)重的3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率低，較多的嚴(yán)重不良事件有肝膽疾病、皮膚疾病。 Bemcentinib聯(lián)合厄洛替尼，T790M陰性有效 EGFR突變患者接受1、2代EGFR靶向藥治療后約50%沒有T790M突變，無(wú)法接受奧希替尼治療，這些患者需要新的藥物克服耐藥。 近來(lái)的臨床前研究發(fā)現(xiàn)激活的AXL會(huì)幫助癌細(xì)胞發(fā)展出對(duì)厄洛替尼的耐藥性，而在腫瘤細(xì)胞中抑制AXL活性，則能恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)厄洛替尼的敏感性。 名為BGBC004的臨床試驗(yàn)旨在驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)：通過(guò)每日口服Bemcentinib來(lái)抑制AXL活性，也許能夠逆轉(zhuǎn)和阻止EGFR突變患者對(duì)厄洛替尼療法發(fā)展出耐藥性。BGBC004是個(gè)多中心、開放標(biāo)簽的臨床I/II期研究，該試驗(yàn)一共包括三臂： · A臂是為了在接受過(guò)厄洛替尼治療的患者中確定能安全地與厄洛替尼聯(lián)用的Bemcentinib每日劑量。目前A臂試驗(yàn)已經(jīng)完成，確定了供II期試驗(yàn)使用的推薦劑量為Bemcentinib 200毫克，每天口服一次，厄洛替尼 150毫克，每天口服一次。 A2臂中有1例患者部分緩解（PR）接近20個(gè)月，仍然持續(xù)緩解。 · B臂旨在評(píng)估Bemcentinib恢復(fù)EGFR突變患者對(duì)EGFR靶向治療敏感性的能力，參與這個(gè)試驗(yàn)的患者之前已經(jīng)接受過(guò)1、2代EGFR靶向藥治療且耐藥。 該臂已經(jīng)成功完成，在完成至少一個(gè)療程的患者中（n=9），聯(lián)合療法的疾病控制率為33％，而這33%的患者全部是T790M陰性患者。 橙色代表T790M陰性患者，有1例患者部分緩解接近16周，仍然持續(xù)緩解。 · C臂則是用來(lái)評(píng)估Bemcentinib與厄洛替尼聯(lián)合給藥作為一線治療時(shí)，預(yù)防患者對(duì)EGFR靶向療法出現(xiàn)耐藥性的效果。目前該臂正在招募患者，預(yù)計(jì)將于2018年年中獲得中期結(jié)果。
Bemcentinib聯(lián)合多西他賽，或提高療效 單藥多西他賽是目前非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)的二線化療藥物，然而其療效并不顯著，過(guò)往研究結(jié)果顯示多西他賽單藥治療先前接受過(guò)治療的非小細(xì)胞肺癌客觀緩解只有0-14%。 過(guò)往研究中多西他賽的客觀緩解率（ORR）圖示：
臨床前研究結(jié)果顯示Bemcentinib聯(lián)合多西他賽可以提高療效。BGBIL005是一項(xiàng)開放標(biāo)簽，研究者發(fā)起的劑量遞增和擴(kuò)增試驗(yàn)，旨在評(píng)估Bemcentinib聯(lián)合多西他賽治療經(jīng)治的非鱗非小細(xì)胞肺癌的安全性，耐受性，初步療效和生物標(biāo)志物。 試驗(yàn)已經(jīng)納入了11例患者，6例患者起始劑量為Bemcentinib 100毫克 ，每天一次口服，多西他賽 75毫克 / 米 ^2，每3周一次，靜脈滴注。但上述劑量導(dǎo)致2種血液學(xué)劑量限制性毒性，副作用較大，因此后續(xù)招募的患者起始劑量調(diào)整為Bemcentinib 100毫克 ，每天一次口服，多西他賽 60 毫克/ 米^ 2，每3周一次，靜脈滴注。 上述兩個(gè)劑量均確認(rèn)有客觀緩解病例，在接受療效評(píng)估的前7例患者中，報(bào)告了2例部分緩解（29％）以及2例疾病穩(wěn)定（29％）。 Bemcentinib聯(lián)合多西他賽療效圖示：
有1例患者疾病穩(wěn)定（SD）超過(guò)200天，兩例患者部分緩解超過(guò)100天，并持續(xù)緩解。 BGBIL005研究顯示Bemcentinib聯(lián)合多西他賽治療非小細(xì)胞肺癌安全可耐受，并有一定的療效。研究將繼續(xù)探索可以預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)記物。
AXL在非小細(xì)胞肺癌中普遍高表達(dá)，且顯著影響患者生存期，因此AXL這個(gè)靶點(diǎn)是治療非小細(xì)胞肺癌的潛在突破口。目前已經(jīng)開展了AXL抑制劑Bemcentinib聯(lián)合免疫治療、靶向治療和化療的臨床研究，研究結(jié)果顯示聯(lián)合治療有一定的療效，但研究規(guī)模比較小，仍需更大規(guī)模研究驗(yàn)證這種聯(lián)合治療的有效性。 參考資料： 1、Richard Godfrey, AXL inhibitors as a cornerstone of combination cancer therapy https://www./wp-content/uploads/2018/04/Corporate-update-April-2018_website_.pdf 2、James Lorens et al. Phase II open-label, multi-centre study of bemcentinib (BGB324), a first-in-class selective AXL inhibitor, in combination with pembrolizumab in patients with advanced NSCLC. J Clin Oncol 36, 2018 https://meetinglibrary./record/159219/abstract 3、Sawsan Rashdan et al. A phase 1/2 dose escalation and expansion study of bemcentinib (BGB324), a first-in-class, selective AXL inhibitor, with docetaxel in patients with previously treated non-squamous NSCLC. J Clin Oncol 36, 2018 https://meetinglibrary./record/161104/abstract 版權(quán)聲明
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