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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表的一批新研究中，來(lái)自德國(guó)海德堡大學(xué)（Heidelberg University）的Bernd Bukau教授帶領(lǐng)的科研團(tuán)隊(duì)與其合作者，同時(shí)發(fā)表兩篇研究論文，揭示了細(xì)胞防御有毒蛋白聚集的關(guān)鍵步驟，為如何干預(yù)帕金森病的發(fā)展提供了新的洞見(jiàn)。
▲兩項(xiàng)研究的共同通訊作者Bernd Bukau教授（圖片來(lái)源：Heidelberg University）帕金森病是一類(lèi)常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。在很多神經(jīng)退行性疾病患者的大腦里，一些蛋白質(zhì)會(huì)聚集起來(lái)，形成鏈狀的淀粉樣原纖維（amyloid fibril）。這些原纖維會(huì)進(jìn)一步形成更大的沉積，最終損傷甚至毒死神經(jīng)細(xì)胞。在帕金森病中，α突觸核蛋白（α-synuclein）就會(huì)發(fā)生這種情況。因此，如何防止或消除神經(jīng)毒性蛋白的聚集，成為治療這類(lèi)疾病的一個(gè)熱門(mén)研究方向。
在先前的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，分子伴侶（chaperone）HSP70蛋白對(duì)于α突觸核蛋白的聚集有重要影響。HSP70是一種分子量約70kD的熱休克蛋白，作為“伴侶”，它們的主要功能之一是協(xié)助蛋白質(zhì)分子進(jìn)行正確的折疊。蛋白質(zhì)分子只有折疊成正確的3D結(jié)構(gòu)才能具備正確的功能，如果缺乏分子伴侶的協(xié)助，會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊和聚集。而B(niǎo)ukau教授與同事們?cè)隗w外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，HSP70蛋白系統(tǒng)顯示出一種特殊的活性，可以溶解α突觸核蛋白聚集形成的淀粉樣原纖維。如果能進(jìn)一步闡明淀粉樣原纖維被拆解的具體機(jī)理，有望讓我們找到減少有毒蛋白在細(xì)胞中聚集的方法。
在此次的第一項(xiàng)研究中，利用生物化學(xué)和核磁共振譜等分析方法，研究人員確認(rèn)HSP70有賴(lài)于兩個(gè)幫手DNAJB1和HSP110的協(xié)同作用。它們首先通過(guò)α突觸核蛋白暴露的氨基和羧基末端，識(shí)別已成形的原纖維；隨后，在原纖維表面密集堆積多個(gè)HSP70分子，形成分子伴侶復(fù)合物；分子之間緊密的拉力，最終起到了拆散原纖維的決定性作用。“許多分子伴侶局部聚集在α突觸核蛋白原纖維表面，才產(chǎn)生了使原纖維斷裂并讓?duì)镣挥|核蛋白分離出來(lái)的力量。”主要作者之一Anne Wentink博士解釋道。
而在第二項(xiàng)研究中，科學(xué)家們揭示了一種調(diào)控HSP70系統(tǒng)的新機(jī)制，更詳細(xì)地解釋了HSP70如何啟動(dòng)溶解淀粉樣原纖維的活性。他們發(fā)現(xiàn)，有40多個(gè)不同成員的HSP40家族，就像一個(gè)“分子開(kāi)關(guān)”，激活HSP70行使各種不同的功能。但其中，唯有家族成員DNAJB1與HSP70的直接相互作用，最終激活HSP70有效結(jié)合到淀粉樣原纖維上，影響其分解。
▲分子伴侶HSP70與DNAJB1、HSP110協(xié)同作用，識(shí)別并結(jié)合α突觸核蛋白淀粉樣蛋白原纖維，最終將其拆解（圖片來(lái)源：參考資料[3]；Credit: Bernd Bukau / Heidelberg University）Bukau教授總結(jié)說(shuō)：“這兩項(xiàng)研究的最新結(jié)果使我們對(duì)淀粉樣蛋白原纖維如何溶解有了分子層面的理解。我們得以確信，分子伴侶可以像機(jī)器一樣溶解原纖維。” 研究人員相信，這一發(fā)現(xiàn)將開(kāi)辟一條新的藥物開(kāi)發(fā)道路，通過(guò)特異性靶向基于分子伴侶的機(jī)制，達(dá)到消除蛋白聚集的目的，為干預(yù)神經(jīng)退行性疾病的新療法奠定基礎(chǔ)。[1] Anne S. Wentink et al., (2020) Molecular dissection of amyloid disaggregation by human HSP70. Nature. Doi: https:///10.1038/s41586-020-2904-6[2] O. Faust, et al., (2020) Hsp40s employ class-specific regulation to drive Hsp70 functional diversity. Nature, Doi: 10.1038/s41586-020-2906-4[3] How molecular chaperones dissolve protein aggregates linked to Parkinson's disease. Retrieved Nov. 12, 2020, from https://www./en/newsroom/how-molecular-chaperones-dissolve-protein-aggregates-linked-to-parkinsons-disease
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