導(dǎo)語：原代細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)還表明，幾個(gè)O-GlcNAc位點(diǎn)抑制細(xì)胞外α-突觸核蛋白纖維的毒性，該纖維可能是帕金森病傳播的罪魁禍?zhǔn)住?span>

來源：Medsci

背景  已有的研究發(fā)現(xiàn)，翻譯后修飾的O-GlcNAc和蛋白質(zhì)聚集之間存在令人信服的聯(lián)系。一個(gè)主要的例子是α-突觸核蛋白，它形成與帕金森氏癥以及相關(guān)疾病中的神經(jīng)變性相關(guān)的毒性聚集體。在來自小鼠和人組織的體內(nèi)蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，α-小球蛋白在九個(gè)不同位置處是O-GlcNAc化的。這提高了O-GlcNAc可能改變該蛋白質(zhì)聚集的可能性。這些可能既是神經(jīng)變性的重要生物介質(zhì)，也是治療靶標(biāo)。

方法  最近，研究人員通過化學(xué)合成六種位點(diǎn)特異性O(shè)-GlcNAc化的α-突觸核蛋白變體，擴(kuò)展了在該領(lǐng)域的研究。

 

結(jié)果  研究人員使用各種生化實(shí)驗(yàn)來證明，O-GlcNAc通常抑制α-突觸核蛋白的聚集，但也可以以位點(diǎn)特異性方式改變?chǔ)?突觸核蛋白聚集體的結(jié)構(gòu)。另外，帶有三個(gè)O-GlcNAc修飾的α-突觸核蛋白可以抑制未修飾蛋白的聚集。 原代細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)還表明，幾個(gè)O-GlcNAc位點(diǎn)抑制細(xì)胞外α-突觸核蛋白纖維的毒性，該纖維可能是帕金森病傳播的罪魁禍?zhǔn)?。研究人員還證明，O-GlcNAcylation可以抑制α-突觸核蛋白的侵襲性突變體的聚集，表明目前正在開發(fā)的增加這種修飾的療法可以被應(yīng)用于具有該突變體的動(dòng)物模型中。  最后，研究人員還表明，O-GlcNAc的泛選擇性抗體通常不會(huì)識(shí)別α-突觸核蛋白的這種修飾，這可能解釋了為什么目前它仍未得到充分研究。

結(jié)論  這些結(jié)果支持在神經(jīng)退行性疾病中開發(fā)O-GlcNAcylation工具和治療策略的必要性。

（責(zé)任編輯：成蹊）