第三屆非小細胞肺癌腦轉移癌論壇會議共識

pdkfly 2020-10-11

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整理：腫瘤資訊

來源：廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胸部腫瘤科楊海虹，廣東三九腦科醫(yī)院腫瘤綜合治療中心蔡林波

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2019年8月31日，由廣州抗癌協(xié)會分子靶向治療專委會和廣東省醫(yī)師協(xié)會放療專委會共同主辦的“第三屆非小細胞肺癌腦轉移癌論壇”在廣州圓滿閉幕。會后由來自全國的腫瘤內科、放療科、神經(jīng)外科、胸外科、放射科、檢驗科和神經(jīng)內科專家共同制定了“第三屆非小細胞肺癌腦轉移癌論壇會議共識”。會議共識覆蓋了“非小細胞肺癌腦/腦膜轉移癌診斷、基因檢測和多學科綜合治療”等內容。

會議共識制訂流程

　　首先由相關專家根據(jù)會議內容、臨床實踐總結歸納相關問題并給出明確的定義，按照GRADE分級系統(tǒng)的標準將這些證據(jù)質量分為高、中、低和極低4級，推薦意見分為強和弱推薦，由全體小組成員對推薦意見進行投票表決，并報告全體小組成員對每條推薦意見的表決結果（支持或反對的比例）。此外，還在每條建議后面附上專家組的簡要點評。

參與投票的專家共有23人，其中腫瘤內科3人（13.1%）、胸外科2人（8.7%），放療科12人（52.2%）、神經(jīng)外科3人（13.0%）、神經(jīng)內科1人（4.3%），其他專業(yè)2人（影像科、檢驗科各1人，合計占8.7%）。

會議共識

診斷

1.1 腦實質轉移瘤經(jīng)手術切除或活檢證實為肺來源的轉移瘤，是確診肺癌腦實質轉移瘤的金標準。

證據(jù)等級高；弱推薦

支持（23/23,100%）；反對 (0 ); 棄權（0）

評論：明確的腦部轉移灶組織病理診斷是確立肺癌腦轉移瘤的金標準。但臨床開展手術切除或CT/MR引導下立體定向活檢明確病理性質，有一定的困難。理論上來說，獲取腦轉移瘤組織對診斷以及進一步的分子生物學檢測有一定的幫助，從而指導個體化治療。

1.2頭顱MRI是腦轉移瘤首選影像學檢查方法，MRI掃描須包括常規(guī)平掃及增強T1WI、T2WI、T1WI增強及FLAIR序列，增強后FLAIR序列和雙倍造影劑有助于腦膜轉移癌的診斷。如存在禁忌，頭顱增強CT檢查可作為備用檢查手段。

支持（22/23, 95.7%）；反對 (0); 棄權（1/23, 4.3%）

證據(jù)等級高；強推薦

評論：MRI具有優(yōu)良的組織分辨率，頭顱MRI增強掃描對于檢測腦轉移瘤具有較高的敏感性和特異性，是目前檢測腦轉移瘤最理想的影像學方法。FLAIR序列有助于判斷腦轉移灶繼發(fā)的水腫，有研究顯示增強后FLAIR序列對于軟腦膜轉移瘤的顯示優(yōu)于增強T1WI，可作為常規(guī)序列的補充。頭顱增強CT在顯示腦轉移瘤病灶數(shù)量、大小、位置等方面的準確性均低于增強MRI，在無法獲得增強MRI或存在MRI檢查禁忌癥時（如幽閉恐懼癥、心臟起搏器植入等）頭顱增強CT可作為補充檢查。

1.3對于有肺癌病史但無法獲取腦轉移瘤病理組織患者，影像學提示腦內單發(fā)或多發(fā)病灶，排除其他可能的原因后，可以臨床診斷肺癌腦實質轉移。

支持（22/23；95.7）；反對 (0); 棄權（1/23；4.3%）

證據(jù)等級中；強推薦

評論：腦實質轉移瘤MRI通常表現(xiàn)為腦內多發(fā)或單發(fā)邊緣清楚的強化結節(jié)，好發(fā)于灰白質交界區(qū)；周圍腦白質可見長T1長T2信號指壓樣水腫，F(xiàn)LAIR序列顯示清晰度高。軟腦膜轉移表現(xiàn)為深入腦溝的線狀、結節(jié)狀或粟粒狀軟腦膜強化，F(xiàn)LAIR序列顯示腦溝信號增高，好發(fā)于小腦腦溝及基底池。此外還可發(fā)生硬腦膜及顱骨轉移，表現(xiàn)為硬腦膜的增厚、強化、顱骨骨質破壞及板障異常信號。

1.4 NSCLC軟腦膜轉移的診斷：NSCLC患者腦脊液細胞學發(fā)現(xiàn)癌細胞，是肺癌軟腦膜轉移診斷的金標準。其中腦脊液脫落細胞病理學檢測，推薦使用細胞玻片離心方法收集細胞，以提高診斷陽性率。

支持（22/23，95.7%）；反對 (0 ); 棄權（1/23，4.3%）

證據(jù)等級高；強推薦

評論：腦脊液細胞學找到癌細胞，結合肺癌病史，即可明確診斷。采用細胞玻片離心法進行收集，多次送檢，是提高陽性檢出率的關鍵。

1.許紹強，奚玲如，程莎莎等.血清及腦脊液腫瘤標志物在肺癌腦膜轉移診斷中的價值.檢驗醫(yī)學與臨床.2018,15（16）:2472-2475.

2.許紹強，李晉，喬琳等.多種檢測手段聯(lián)合應用在腦膜癌病及病源診斷中的應用.廣州醫(yī)科大學學報.2018,16（2）:6-10.

1.5 NSCLC腦膜轉移診斷：NSCLC患者具備典型的MRI影像學特征，伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，即使細胞學陰性，也可以診斷軟腦膜轉移。

支持（22/23，95.7%）；反對 (0); 棄權（1/23，4.3%）

證據(jù)等級中；強推薦

評論：NSCLC患者中，對于伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的肺癌，MRI具備典型的腦膜轉移影像學特征，即使細胞學陰性，也可以診斷腦膜轉移。但對于只有MRI腦膜轉移影像學特征，而無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，腦脊液細胞學有著更重要的意義，對于細胞學陰性患者，診斷腦膜轉移癌可能。腦膜轉移癌的臨床癥狀變化多端，可以表現(xiàn)為頭痛、頸項疼痛、視力障礙、嘔吐等顱內高壓癥狀；顱神經(jīng)損害癥狀；癲癇發(fā)作；精神癥狀、內分泌癥狀、認知損害、意識障礙等。

1. Remon J, Le Rhun E, Besse B. Leptomeningeal carcinomatosis in non-small cell lung cancer patients: Acontinuing challenge in the personalized treatment era. Cancer treatment. Cancer Treat Rev. 2017;53:128-137.

基因檢測

2.1對于NSCLC腦轉移患者常規(guī)進行基因檢測，需包含EGFR、ALK和ROS1等基因。檢測標本以腦轉移瘤組織為最佳，如無，可考慮以腦脊液標本進行補充。

支持（21/23，91.4%）；反對 (1/23，4.3%); 棄權（1/23，4.3%）

證據(jù)等級中，強推薦

評論：NSCLC患者常規(guī)進行EGFR、ALK和ROS1基因的檢測。檢測標本以腫瘤組織為最佳標本，如無，也可考慮其他液體標本替代。而對于腦轉移瘤患者，如果沒有腦轉移瘤組織標本，腦脊液是最適合的液體標本，從而可以準確地了解腦轉移瘤組織的基因狀態(tài)。

1.Yang H, Cai L, Zhang Y, et al. Sensitive detection of EGFR mutations in cerebrospinal fluid from lung adenocarcinoma patients with brain metastases. J Mol Diagn. 2014;16(5):558-563.

2.Villatoro S, Mayo-de-Las-Casas C, Jordana-Ariza N, et al. Prospective detection of mutations in cerebrospinal fluid, pleural effusion, and ascites of advanced cancer patients to guide treatment decisions. Mol Oncol. 2019; 13(12):2633-2645.

2.2對于初診患者，如無上述標本，也可以考慮以顱外原發(fā)腫瘤組織替代進行基因檢測

支持（18/23，78.3% ）；反對 (3/23，13% ); 棄權（2/23，8.7% ）

證據(jù)等級中；推薦強

評論：NSCLC初診時伴有腦轉移患者，無法取得腦轉移瘤組織或腦脊液標本，可考慮原發(fā)腫瘤組織基因檢測作為替代。因為在初診時，原發(fā)腫瘤和轉移瘤驅動基因狀態(tài)一致性可以達到80-90%。

1.Ito M, Miyata Y, Hirano S, Kimura S，et al. Synchronicity of genetic variants between primary sites and metastatic lymph nodes, and prognostic impact innodal metastatic lung adenocarcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2019;145(9):2325-2333.

2.Wang H, Ou Q, Li D, et al. Genes associated with increased brain metastasis risk in non-small cell lung cancer: Comprehensive genomic profiling of 61 resected brain metastases versus primary non-small cell lung cancer (Guangdong Association Study of Thoracic Oncology 1036). Cancer. 2019;125(20):3535-3544.

2.3對于腦轉移瘤復發(fā)/進展患者，尤其是單獨顱內進展患者，推薦進行進展腦轉移瘤組織或腦脊液進行基因檢測

支持（21/23，91.4%）；反對 (0); 棄權（2/23，8.6%）

證據(jù)等級中；推薦強

評論：對于單獨顱內轉移瘤進展而顱外腫瘤穩(wěn)定的患者，此時顱外腫瘤或外周血液的基因檢測并不能代表顱內轉移瘤的實際情況。此時，強烈推薦顱內轉移瘤組織或腦脊液標本的基因檢測。

參考文獻

1.Villatoro S, Mayo-de-Las-Casas C, Jordana-Ariza N, et al. Prospective detection of mutations in cerebrospinal fluid, pleural effusion, and ascites of advanced cancer patients to guide treatment decisions. Mol Oncol. 2019;13(12):2633-2645

2.Jiang BY, Li YS, Guo WB, et al. Detection of Driver and Resistance Mutations in Leptomeningeal Metastases of NSCLC by Next-Generation Sequencing of Cerebrospinal Fluid Circulating Tumor Cells. Clin Cancer Res. 2017;23(18):5480-5488.

腦實質轉移瘤治療

3.1手術治療

3.1.1對于患者體能狀態(tài)好，顱外原發(fā)腫瘤為可根治性切除病灶，只出現(xiàn)顱內轉移瘤，而顱內轉移瘤為可完全切除病灶，可考慮神經(jīng)外科根治性手術治療。后續(xù)治療中，胸外科可根據(jù)實際情況選擇原發(fā)腫瘤的根治性手術。

證據(jù)等級中，強推薦

支持（20/23, 87.0%）；反對 (2/23,8.7%); 棄權（1/23, 4.3%）

評論：隨著顯微手術技術、神經(jīng)導航等技術的進步，手術切除腦轉移瘤成為一種安全有效的治療方法。特別是對于KPS評分≥70的肺癌患者，術后聯(lián)合（WBRT）或SRS，可以從手術中最大獲益。與化療、放療等其它治療方法相比較，手術具有如下優(yōu)點：①全切轉移瘤可迅速緩解顱內高壓癥狀，消除轉移灶的占位效應、緩解腦水腫、腦積水等情況；②獲得腫瘤組織，從而明確病理診斷和分子病理狀態(tài)；③手術能通過全切腫瘤達到局部治愈療效。

1. D’Andrea G,Palombi L, Minnit G, et al. Brain Metastases: Surgical Treatment and Overall Survival [J].WORLD NEUROSURGERY.2017;1(97): 169-177.

2. Antu?al A R, Vegal M A, Sanchez C R et al. Brain Metastases of Non–Small Cell Lung Cancer:Prognostic Factors in Patients with SurgicalResection[J]. Journal of Neurological Surgery-Part A. 2018;79:101-107.

3. Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Roleof Surgery in the Management of Adults With Metastatic Brain Tumors. Neurosurgery.2019;0:1-4.

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5. Central Nervous System Cancers. NCCN Guidelines Version 1.2019;MS28-MS31.

3.1.2 對于有危及生命的顱內轉移瘤，可考慮神經(jīng)外科腦轉移瘤手術切除或減壓術治療。

證據(jù)等級高；強推薦

支持（20/23, 87.0%）；反對 (2/23,8.7%); 棄權（1/23, 4.3%）

評論：對于顱內病灶較大，引起嚴重的高顱壓癥狀危及生命者，轉移瘤切除術可迅速縮小腫瘤負荷，緩解患者的顱內高壓，為患者進一步治療爭取時間。

1. Chaichana KL，Acharya S，F(xiàn)lores M, et a1．Identifying better surgical candidates among recursive partitioning analysis class 2 patients who underwent surgery for intracranial metastases[J]. World Neurosurg.2014;82(1/2):267-275.

2. Omar Abdel-Rahman. Outcomes of Surgery as Part of the Management ofMetastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: A Surveillance, Epidemiology and End Results Database Analysis. Cancer Investigation.2018;36(4):238-245.

3.1 放療

3.2.1 腦部放療方式首選SRS治療，大體積病灶推薦FSRS（分次SRS）

證據(jù)等級中；強推薦

支持（19，82.6% ）；反對 (0); 棄權（4，17.4%）

評論：無論WBRT＋SRS或SRS＋WBRT臨床研究結果提示聯(lián)合方式并未使1-4個病灶患者生存獲益，反而導致認知功能下降，并且單獨使用SRS治療>4個轉移灶療效與≤4轉移病灶生存相當，甚至在嚴格把握適應癥的情況下病灶數(shù)＞10個亦可單獨采用SRS治療。

但上述臨床研究納入的病灶最大直徑均＜3cm，因此大多數(shù)文獻將病灶最大直徑≥3cm定義為大體積腦轉移瘤，大體積腦轉移瘤的治療方式包括單次SRS，分次SRS（分割次數(shù)<6）及分階段SRS，分次SRS的優(yōu)勢在于獲得較好局部控制的同時盡量減少放射引起的急性放射性水腫從而減少放射性水腫引起的顱內壓增高。

SRS治療腦干轉移瘤有效，推薦可作為腦干小體積病灶（≤2cc）首選治療，但療效與毒性比例往往與醫(yī)生個人經(jīng)驗相關。另外對于體積較大病灶（>2cc）及病灶毗鄰視神經(jīng)通路推薦采用分次SRS可降低治療反應毒性，保護神經(jīng)功能。

1. Aoyama H, Shirato H, Tago M, et al. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA.2006;295(21):2483-2491.

2. Yamamoto M, Serizawa T, Shuto T, et al. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study. Lancet Oncol. 2014;15(4):387-395.

3. Shuto T, Akabane A, Yamamoto M, et al. Multiinstitutional prospective observational study of stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases from non-small cell lung cancer (JLGK0901 study-NSCLC). J Neurosurg. 2018 ;129(Suppl1):86-94.

4. Lehrer EJ, Peterson JL, Zaorsky NG, et al. Single versus Multifraction Stereotactic Radiosurgery for Large Brain Metastases: An International Meta-analysis of 24 Trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019; 103(3):618-630.

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3.2.2 腦轉移瘤切除術后，推薦行術腔SRS治療或術后全腦放療。

證據(jù)等級高；強推薦

支持（18/23, 78.3%）；反對 (1/23, 4.3%); 棄權（4/23, 17.4%）

評論：對于顱內寡轉移瘤，手術后標準治療為術腔SRS或術后全腦放療，術后治療組與觀察組相比，減少了局部復發(fā)率；SRS和WBRT相比，兩者無OS差異，但WBRT會導致神經(jīng)認知功能和生活質量下降。

1. Brown PD, Ballman KV, Cerhan JH, et al. Postoperative stereotactic radiosurgery compared with whole brain radiotherapy for resected metastatic brain disease (NCCTG N107C/CEC·3): a multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(8):1049-1060.

2. Mahajan A, Ahmed S, McAleer MF, et al. Post-operative stereotactic radiosurgery versus observation for completely resected brain metastases: a single-centre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(8):1040-1048.

3.2.3 對于腦轉移瘤多發(fā)病灶（>10個）且驅動基因陰性患者，可以考慮全腦放療；對于驅動基因陽性患者，全腦放療可以作為轉移瘤SRS治療失敗后的補救治療：對于預期生存時間長，且對認知要求較高患者可以考慮海馬保護下的全腦放療。

證據(jù)等級中；強推薦

支持（18/23，78.3%）；反對(0); 棄權（5/23，21.7%）

評論：驅動基因陰性肺癌患者既往多采用全身化療，目前免疫治療療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療，但在腦轉移瘤的療效目前缺乏有力依據(jù)，因此驅動基因陰性多發(fā)腦轉移瘤患者在缺乏有效系統(tǒng)治療情況下，可以考慮全腦放療。對于驅動基因陽性患者，SRS后續(xù)TKI或TKI后續(xù)SRS都有生存獲益，因此全腦放療可以作為治療失敗后的補救治療。

海馬保護下全腦放療或聯(lián)合美金剛可降低認知功能損傷，且不影響生存，因此，對于預期生存時間長，且對認知要求較高患者可以考慮海馬保護下的全腦放療。

1. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol. 2019;37(7):537-546.

2. Magnuson WJ, Lester-Coll NH, Wu AJ, et al. Management of Brain Metastases in Tyrosine Kinase Inhibitor-Na?ve Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: A Retrospective Multi-Institutional Analysis.J Clin Oncol. 2017;35(10):1070-1077.

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3.2 EGFR突變腦轉移瘤治療

3.2.1 EGFR-TKI是EGFR突變腦轉移瘤的治療基礎。

證據(jù)等級高；強推薦

支持（19/23，82.6%）；反對 (0); 棄權（4/23，17.4%）

評論: EGFR-TKI是EGFR突變患者治療的基礎，對于腦轉移患者亦是如此，TKI治療相對于化療明顯改善了患者的生存。

3.2.2 目前第三代TKI奧希替尼治療腦轉移瘤證據(jù)最充分，同時從臨床試驗匯總分析和真實世界數(shù)據(jù)也看到二代TKI阿法替尼治療EGFR 19del腦轉移患者的優(yōu)勢

證據(jù)等級中；強推薦

支持（18/23，78.3%）；反對 (1/23，4.3%); 棄權（4/23，17.4%）

評論：目前雖然沒有奧希替尼針對腦轉移患者的3期臨床研究，但FLAURA研究結果已顯示奧希替尼對腦轉移瘤亞組患者的生存優(yōu)勢。在阿法替尼的Lux-lung系列臨床試驗的匯總分析和相關真實世界的數(shù)據(jù)結果顯示阿法替尼可以改善腦轉移瘤患者的OS，并且降低EGFR突變患者將來腦轉移瘤的發(fā)生率。

1. Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018;JCO 2018783118.

2. Schuler M, Wu YL, Hirsh V, et al. First-Line Afatinib versus Chemotherapy in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer and Common Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutations and Brain Metastases. J Thorac Oncol. 2016;11(3):380-390.

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3.2.3 臨床實踐中一代TKI厄洛替尼控制腦轉移瘤有一定的優(yōu)勢

支持（18/23, 78.3%）；反對 (0); 棄權（5/23, 21.7%）

證據(jù)等級中；弱推薦

評論：一代TKI厄洛替尼對EGFR突變腦轉移瘤有一定的療效，但FLAURA研究中亞組分析，已顯示相對于一代TKI，三代TKI對腦轉移瘤患者有著明顯的PFS優(yōu)勢，而進一步的數(shù)據(jù)也顯示有總體OS優(yōu)勢。CTONG0803等2期臨床研究以及回顧性研究顯示特羅凱對EGFR突變腦轉移治療有一定的優(yōu)勢，因此從藥物經(jīng)濟學方面考慮，部分人群仍可以考慮選擇厄洛替尼做為一線治療藥物。

1. Wu YL, Zhou C, Cheng Y, et al. Erlotinib as second-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer and asymptomatic BMs: A phase II study (CTONG-0803). Ann Oncol. 2013;24(4):993-999.

3.2.4 在重癥腦轉移患者或有復雜基因背景的EGFR突變腦轉移患者，可以考慮TKI聯(lián)合貝伐珠單抗或培美曲塞化療等聯(lián)合治療

支持（18/23, 78.3%）；反對 (0); 棄權（5/23, 21.7%）

證據(jù)等級強；強推薦

評論：貝伐珠單抗聯(lián)合一代TKI厄洛替尼相對于TKI單藥顯示出明顯的PFS優(yōu)勢，最近的CTONG1509研究數(shù)據(jù)顯示A+T模式在腦轉移患者中可以獲得同樣的療效。同樣TKI聯(lián)合培美曲塞化療相對于單藥TKI治療，可以獲得52個月的長OS，2期研究也顯示此聯(lián)合方案對腦轉移瘤患者的效果。對于難治性腦轉移瘤患者，我們更需要一個有效并能迅速控制癥狀的方案，因此臨床上A+T或TKI+培美曲塞的聯(lián)合治療是可以考慮選擇之一。

1. Q Zhou, Y-L Wu, Y Cheng, et al. ESMO 2019 1480O.

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3. H Yang, Q Deng, Yuan Qiu, et al. Erlotinib intercalating pemetrexed/cisplatin versus erlotinib alone in Chinese patients with brain metastases from lung adenocarcinoma: a prospective, non-randomised, concurrent controlled trial (NCT01578668). ESMO Open,2017; 2 (Suppl 1) e000112.

3.3.5 TKI治療中腦放療的介入時機需考慮不同的TKI藥物對顱內轉移瘤的控制效果

支持（18/23, 78.3%）；反對 (0); 棄權（5/23, 21.7%）

證據(jù)等級中；強推薦

評論：AURA研究系列等和FLAURA研究合并分析發(fā)現(xiàn)，腦轉移患者口服奧希替尼顱內療效和腦放療介入時機相關：藥物治療前腦放療時間≤首次給藥前6個月的ORR明顯差于沒有腦放療或RT時間≥首次給藥前6個月；藥物治療后6個月內接受腦部放療的患者的ORR明顯好于從未接受腦部放療/隨機入組前≥6個月曾接受過腦部放療。2017年ASCO會議報道，患者腦轉移瘤接受低劑量伽馬刀治療后序貫口服阿法替尼，腦轉瘤組織內藥物濃度是外周血藥物濃度的15倍。因此我們在考慮腦轉移瘤患者TKI治療和放療介入時機的問題時，一定要考慮不同TKI藥物之間的差異。

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3.3.6 TKI治療中腦放療介入時機需考慮患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及顱內占位效應導致顱內壓情況、腦轉移瘤的體積、個數(shù)和部位等

支持（20/23, 87.0%）；反對 (0 ); 棄權（3/23,13%）

證據(jù)等級中，強推薦

評論：目前數(shù)據(jù)顯示TKI后放療、WBRT后TKI、SRS后TKI三種不同的組合治療模式，均有較好的生存獲益，其中SRS后TKI的治療模式OS最長，WBRT后TKI的治療模式顱內PFS最長，并且放療聯(lián)合TKI治療NSCLC腦轉移瘤薈萃分析顯示放療聯(lián)合TKI較單獨放療可提高RR、DCR 并延長CNS- TTP，mOS，但同時增加治療毒性?？偠灾?，TKI聯(lián)合放療相對TKI單藥是有生存獲益的，但對于以TKI治療為基礎的腦轉移瘤，何時介入放療，需考慮患者的顱內壓和神經(jīng)功能狀況，轉移瘤的體積和個數(shù)，轉移瘤的部位(幕上和幕下)，以及不同的TKI藥物而綜合考慮。

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3.3 ALK陽性腦轉移瘤治療

3.4.1 ALK-TKI是腦轉移瘤治療的基石

支持（20/23, 87.0%）；反對 (0 ); 棄權（3/23,13%）

證據(jù)等級強，強推薦

評論：ALK-TKI是ALK融合患者治療的基礎，對于腦轉移患者亦是如此，TKI治療相對于化療明顯改善了患者的生存。

3.4.2二代以上TKI對腦轉移瘤有良好的控制效果

支持（19/23, 82.6%）；反對 (0); 棄權（4/23,17.4%）

證據(jù)等級強，強推薦

評論：二和三代ALK-TKI的腦脊液藥物濃度相對于一代TKI明顯增高，塞瑞替尼和阿來替尼等藥物相對于克唑替尼在腦轉移瘤患者取得了顯著的生存獲益。因此在腦轉移瘤患者可優(yōu)先考慮二代以上TKI的一線使用。但ALK-TKI藥物與腦放療的先后不同時間也有不同的顱內控制率，臨床制定治療策略時需結合患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及顱內占位效應導致顱內高壓情況、腦轉移瘤的體積、個數(shù)和部位等具體情況?？紤]放療介入時間以及藥物選擇。

1. Costa DB, Shaw AT, Ou SH, et al. Clinical Experience With Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases. J Clin Oncol. 2015;33(17):1881-1888.

2. Kim DW, Mehra R, Tan DSW, et al. Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):452-463.

3. Gadgeel SM, Shaw AT, Govindan R,et al. Pooled Analysis of CNS Response to Alectinib in Two Studies of Pretreated Patients With ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016;34(34):4079-4085.

3.4.3雖然一代克唑替尼對腦轉移瘤控制欠佳，但早期聯(lián)合腦放療將會改善藥物的顱內控制率

支持（17/23，73.9%）；反對 (1/23，4.3% ); 棄權（5/23，21.7%）

證據(jù)等級中；強推薦

評論：一代TKI克唑替尼相對于后代TKI，最大的缺點就是顱內轉移瘤單藥控制差，多數(shù)病人會出現(xiàn)顱內進展。但早期腦放療會改善藥物的顱內轉移瘤組織濃度，從而提高療效?；仡櫺匝芯匡@示由腦放療聯(lián)合克唑替尼序貫后代TKI治療的腦轉移瘤患者OS可達49.5個月，因此對于部分無癥狀腦轉移瘤患者也可以考慮克唑替尼聯(lián)合早期腦放療治療。

1. Khalifa J, Amini A, Popat S, G, et al. Brain Metastases from NSCLC: Radiation Therapy in the Era of Targeted Therapies. J Thorac Oncol. 2016;11(10):1627-1643.

2. Johung KL, Yeh N, Desai NB, et al. Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis. J Clin Oncol. 2016;34(2):123-129.

腦膜轉移癌的治療

4.1內科治療

4.1.1EGFR突變腦膜轉移癌單藥TKI治療，目前首推三代TKI奧希替尼治療

支持（20/23, 87.0%）；反對 (0); 棄權（3/23,13%）

證據(jù)等級中，強推薦

評論：EGFR突變腦膜轉移癌單藥TKI治療，目前證據(jù)最充分的是三代TKI奧希替尼。2019年ESMO會議上ASTRIS真實世界研究結果顯示對于無癥狀腦膜轉移患者單藥奧希替尼80mg治療的中位顱內PFS時間9.7個月。BLOOM研究則推薦奧希替尼治療劑量160mg/天。

1. Tan CS, Cho BC, Soo RA.Treatment options for EGFR mutant NSCLC with CNS involvement-Can patients BLOOM with the use of next generation EGFR TKIs? Lung Cancer. 2017;108:29-37.

2. Chamberlain M, Junck L, Brandsma D, et al. Leptomeningeal metastases: a RANO proposal for response criteria. Neuro Oncol. 2017;19(4):484-492.

3. Metro G, Provenclo M, Kim DW, et al. Osimertinib in epidermal growth factor receptor (EGFR) T790M advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): analysis of patients with central nervous system (CNS) metastases in a real-world study (ASTRIS). ESMO 2019;1521P.

4.0.1 ALK突變腦膜轉移癌單藥TKI治療，目前首推二代TKI阿來替尼治療

支持（20/23, 87.0%）；反對 (0); 棄權（3/23,13%）

證據(jù)等級弱，強推薦

評論：目前上市的ALK-TKI中腦脊液中藥物濃度最高的是阿來替尼，腦/血藥物濃度比可達63-94%。而腦膜轉移癌的療效和藥物的腦脊液濃度呈正相關，因此推薦阿來替尼治療。

1. Haiying Cheng, Roman Perez-Soler. Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer.Lancet Oncol 2018;19:e43–55.

4.1.3有癥狀預后差的原發(fā)性EGFR突變腦膜轉移癌患者，推薦TKI聯(lián)合培美曲塞的聯(lián)合治療，但需注意不同TKI聯(lián)合化療的毒性反應

支持（16/23，69.6%）；反對 (2/23，8.7%); 棄權（5/23，21.7%）

證據(jù)等級弱，強推薦

評論：腦膜轉移患者腦脊液檢測往往顯示在敏感突變的基礎上合并EGFR、ERB2、MET等基因擴增等的復雜突變，對于有癥狀預后差的患者更需要強烈的聯(lián)合治療干預措施。抗血管生成貝伐珠單抗或培美曲塞/鉑類聯(lián)合TKI已顯示對腦轉移患者的良好效果，但在腦膜轉移癌中限于個例報道，但也看到了明顯的生存獲益。因此在臨床上強烈推薦對于有癥狀預后差的原發(fā)性腦膜轉移患者進行聯(lián)合治療，首推化療聯(lián)合TKI。

1.Jiang BY, Li YS, Guo WB, et al. Detection of Driver and Resistance Mutations in Leptomeningeal Metastases of NSCLC by Next-Generation Sequencing of Cerebrospinal Fluid Circulating Tumor Cells. Clin Cancer Res. 2017;23(18):5480-5488.

2.Yu HA, Schoenfeld A, Kim R, et al. A phase 1/2 study of osimertinib and bevacizumab as initial treatment for patients with EGFR-mutant lung cancers. ASCO 2019;abstract 9086.

3.Haihong Yang, Qiuhua Deng, Yuan Qiu, et al. Erlotinib intercalating pemetrexed/cisplatin versus erlotinib alone in Chinese patients with brain metastases from lung adenocarcinoma: a prospective, non-randomised, concurrent controlled trial (NCT01578668). ESMO Open. 2017;2 (Suppl 1) e000112.

4.Yang H, Yang X, Zhang Y, et al. Erlotinib in combination with pemetrexed/cisplatin for leptomeningeal metastases and cerebrospinal fluid drug concentrations in lung adenocarcinoma patients after gefitinib faliure. Target Oncol. 2015;10(1):135-1340.

4.1.4鞘內注射化療藥物常用MTX和Ara-C，臨床試驗結果已顯示培美曲塞鞘注化療的療效和安全性

支持（17/23，73.9%）；反對 (1/23，4.3%); 棄權（5/23，21.7%）

證據(jù)等級中；強推薦

評論：鞘內注射化療藥物是MTX和Ara-C，尤其推薦脂質體Ara-C，總體有效率在50%左右，中位注射次數(shù)在6-8次。目前問題主要在鞘注化療的療程，維持治療在臨床很難進行，這也影響了鞘注化療的疾病控制時間。目前1期臨床實驗結果顯示培美曲塞10mg鞘內注射在腦膜轉移癌中療效以及安全性，新型鞘注藥物的開發(fā)有必要進行。

1.吳熙，李峻嶺，肖建平等.甲氨蝶呤鞘內注射化療對肺癌腦膜轉移的療效分析. 癌癥進展. 2019;17（8）:914-917.

2.Brian J. Scott, Vincent A, van Vugt, et al. Concurrent intrathecal methotrexate and liposomal cytarabinefor leptomeningeal metastasis from solid tumors: a retrospectivecohort study. J Neurooncol .2014;119(2):361-368.

3.PanZ, YangG, CuiJ, et al. A pilot phase 1 study of intrathecal pemetrexed for refractory leptomeningeal metastases from non-small cell lung cancer. Front Oncol. 2019;9:838.al.

4.1 局部治療

4.2.1對于難治/進展腦膜轉移患者，局部治療(包括鞘內注射化療、腦放療和外科手術治療)有其重要的地位

支持（20/23，87.0%）；反對 (0 ); 棄權（3/23，13.0%）

證據(jù)等級中；強推薦

評論：目前EGFR等驅動基因突變原發(fā)腦膜轉移患者經(jīng)過TKI單藥或TKI聯(lián)合治療，預后已較前明顯改善。但全身治療一旦出現(xiàn)耐藥，后續(xù)治療策略匱乏。因此局部治療做為全身治療的補充或耐藥后的補救措施，可以明顯延長患者的生存。

1.Roussy G, Rhun EL, Besse B. Leptomeningeal carcinomatosis in non-small cell lung cancer patients: Acontinuing challenge in the personalized treatment era. Cancer treatment reviews.2017;53:128-137.

2.Burger MC, Wagner M, Franz K, et al. Ventriculoperitoneal Shunts Equipped with On-Off Valves for Intraventricular Therapies in Patients with Communicating Hydrocephalus due to Leptomeningeal Metastases.J Clin Med. 2018;7(8).

4.2.3 對于伴有顱內高壓的腦膜轉移患者，腦室腹腔引流術有迅速緩解癥狀、延長生存及為腦放療創(chuàng)造條件的優(yōu)勢，腹腔轉移發(fā)生率低

支持（21/23, 91.3%）；反對 ( 0); 棄權（2/23,8.7%）

證據(jù)等級中，強推薦

評論：對于有明顯頭痛嘔吐等顱內高壓癥狀的腦膜轉移患者，腦室腹腔引流術可以迅速緩解癥狀，改善患者生存質量、延長生存及為腦放療創(chuàng)造條件，并且腹腔轉移發(fā)生率極低。

1.Burger MC, Wagner M, Franz K, et al. Ventriculoperitoneal Shunts Equipped with On-Off Valves for Intraventricular Therapies in Patients with Communicating Hydrocephalus due to Leptomeningeal Metastases.J Clin Med. 2018;7(8).

4.2.4 Ommaya囊置入，可以動態(tài)監(jiān)測腦脊液病理細胞學以及分子生物學改變

支持（20/23,87.0%）；反對 (0); 棄權（3/23,13%）

證據(jù)等級弱，強推薦

評論：ommaya囊置入，最初做為腦室外引流裝置，可以應用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腫瘤的治療和涉及腦脊液細胞學、藥理學的實驗研究。Ommaya囊的優(yōu)勢，可以反復多次穿刺，引流腦脊液，因此在腦膜轉移癌中，可以動態(tài)監(jiān)測腦脊液病理細胞學和分子生物學改變，從而指導治療。

4.2.5 Ommaya囊腦室化療相對腰穿鞘注化療，有生存優(yōu)勢，副作用相當；并且操作方便，有在臨床推廣的潛力

支持（19/23，82.6%）；反對 (0 ); 棄權（4/23，17.4%）

證據(jù)等級中，強推薦

評論：ommaya囊腦室化療相對于腰穿鞘注化療，有操作方便、毒副作用相當?shù)膬?yōu)勢。已有研究顯示，腦膜轉移癌患者ommaya囊腦室化療相對于腰穿鞘注化療有生存優(yōu)勢。

1.Montes de Oca Delgado M, Cacho Díaz B, Santos Zambrano J, et al.The Comparative Treatment of Intraventricular Chemotherapy by Ommaya Reservoir vs. Lumbar Puncture in Patients With Leptomeningeal Carcinomatosis. Front Oncol. 2018;8:509.

2.Chamberlain MC1, Kormanik PA, Barba D. Complications associated with intraventricular chemotherapy in patients with leptomeningealmetastases. J Neurosurg. 1997;87(5):694-9.

腦/腦膜轉移瘤相關癥狀的對癥處理

5.1腦水腫顱內高壓等危象的內科處理，以甘露醇脫水和大劑量地塞米松處理為主

支持（21/23，91.3%）；反對 (0); 棄權（2/23, 8.7%）

證據(jù)等級高，強推薦

評論：腦水腫顱內高壓內科處理，以甘露醇脫水和大劑量地塞米松為主，也可以輔助于利尿劑利尿等。

5.2關于放射性相關性腦損傷，貝伐珠單抗有很好的療效

支持（20/23,87.0%）；反對 ( 0); 棄權（3/23, 13.0%）

證據(jù)等級高，強推薦

評論：放射性腦損傷局部VEGF明顯增高，導致局部腦組織壞死，貝伐珠單抗是抗VEGF-R2的單抗，可以抑制VEGF的產生，迅速降低血管通透性，減少間質滲出.因此可以針對放射性腦損傷治療，臨床可以迅速緩解癥狀。

1.Xu Y, Rong X, Hu W, et al. Bevacizumab Monotherapy Reduces Radiation-induced Brain Necrosis in Nasopharyngeal Carcinoma Patients: A Randomized Controlled Trial.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018;101(5):1087-1095.

2.Zhuang H, Shi S, Yuan Z, et al. Bevacizumab treatment for radiation brain necrosis: mechanism, efficacy and issues.Mol Cancer. 2019;18(1):21.

5.3 鞘注化療相關副作用, 脊神經(jīng)根損傷和藥物相關性腦病等可以考慮激素以及神經(jīng)生長因子治療

支持（21/23，91.3%）；反對 (0); 棄權（2/23, 8.7%）

證據(jù)等級中，強推薦

評論：鞘注/腦室化療最常見的副作用是化學藥物相關腦/腦膜炎以及脊神經(jīng)根損傷。一旦發(fā)生，停止局部用藥，并可給予激素以及神經(jīng)生長因子治療。

會議共識專家組成員（按姓名漢語拼音順序排列）：

陳龍華南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院放療科；

蔡林波廣東三九腦科醫(yī)院腫瘤綜合治療中心；

郭志華廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胸外科

江本元廣東省人民醫(yī)院廣東省肺癌研究所肺外科

林濤廣東三九腦科醫(yī)院神經(jīng)外科

劉清峰醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院放療科