新發(fā)現(xiàn)表明，遲發(fā)性阿爾茨海默病是由大腦中的表觀遺傳學(xué)變化（某些基因的開啟和關(guān)閉方式及時間）驅(qū)動的。結(jié)果發(fā)表在《自然-遺傳學(xué)》（Nature Genetics）上。

由賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）的前表觀遺傳學(xué)助理研究員Raffaella Nativio博士，遺傳學(xué)、生物學(xué)、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)教授Shelley Berger博士和生物學(xué)、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)教授Nancy Bonini博士領(lǐng)導(dǎo)的研究，使用死后的腦組織，將健康的年輕和年老的腦細(xì)胞與患有阿爾茨海默病的腦細(xì)胞進(jìn)行比較。研究小組發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明，表觀遺傳調(diào)控因子在患病人群中破壞了保護(hù)通路，激活了促進(jìn)疾病的通路。

Berger說：“在過去的五年里，人們在開發(fā)治療阿爾茨海默病的方法上付出了巨大的努力，但遺憾的是，他們在臨床治療這種可怕疾病的患者方面均失敗了。我們正在嘗試一種完全不同的方法來揭示腦細(xì)胞的關(guān)鍵變化，我們的發(fā)現(xiàn)表明表觀遺傳變化是疾病的驅(qū)動因素?！?/p>

表觀遺傳改變在沒有DNA突變的情況下改變基因表達(dá)，而是通過標(biāo)記包裹和保護(hù)DNA的蛋白質(zhì)，稱為組蛋白。Berger補(bǔ)充說，“表觀遺傳調(diào)控因子的活性可以被藥物抑制，因此，我們很興奮，這可能是阿爾茨海默病的致命弱點(diǎn)（Achilles’ heel），可以被新的療法攻擊?！?/p>

在這項(xiàng)研究中，研究人員整合了許多大規(guī)模的前沿方法，包括RNA、蛋白質(zhì)和死后人類大腦的表觀基因組分析，以研究參與阿爾茨海默病的分子途徑。他們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)相關(guān)基因的上調(diào)，包括打開染色質(zhì)標(biāo)記的中央組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(標(biāo)記稱為組蛋白H3上賴氨酸27和9的乙?；騂3K27ac和H3K9ac)。蛋白質(zhì)組學(xué)篩查也挑出了在阿爾茨海默病中富集的這些標(biāo)記。這些發(fā)現(xiàn)在果蠅模型中進(jìn)行了功能測試，以表明增加這些標(biāo)記會加重阿爾茨海默病的相關(guān)影響。

Bonini說：“根據(jù)我們的發(fā)現(xiàn)，表觀基因組的結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，也就是DNA基因組和相關(guān)的蛋白質(zhì)，這通常與大腦的年齡有關(guān)。這些變化在阿爾茨海默病中沒有發(fā)生，取而代之的是其他變化。值得注意的是，簡單的果蠅，我們可以表達(dá)阿爾茨海默病相關(guān)蛋白并賦予其阿爾茨海默病效應(yīng)，證實(shí)了我們預(yù)測的與阿爾茨海默病相關(guān)的表觀基因組的特定類型的變化確實(shí)夸大了阿爾茨海默病蛋白的毒性?！?/p>

這些發(fā)現(xiàn)表明，阿爾茨海默病涉及表觀基因組格局的重新配置，標(biāo)記H3K27ac和H3K9ac通過干擾轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)基因反饋回路影響疾病途徑。這一過程的識別突出了為早期疾病治療調(diào)整這些標(biāo)記的潛在策略。

這項(xiàng)研究以該團(tuán)隊(duì)在2018年發(fā)表的一項(xiàng)研究為基礎(chǔ)。像這項(xiàng)研究一樣，他們將疾病的表觀基因組格局與認(rèn)知正常的年輕和年老對照對象進(jìn)行了比較。研究小組描述了組蛋白H4上賴氨酸16乙酰化標(biāo)記的全基因組富集(H4K16ac)。H4K16ac是人類健康的關(guān)鍵基因修飾，因?yàn)樗{(diào)節(jié)細(xì)胞對應(yīng)激和DNA損傷的反應(yīng)。研究小組發(fā)現(xiàn)，雖然正常的衰老會導(dǎo)致基因組新位置的H4K16ac增加，以及已經(jīng)存在的H4K16ac增加，但與此形成巨大對比的是，阿爾茨海默病會導(dǎo)致與衰老和疾病相關(guān)的基因附近的H4K16ac減少。

“總的來說，我們在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，某些乙?；瘶?biāo)記在正常衰老過程中保護(hù)了大腦，而令人吃驚的是，在我們的新研究中，我們發(fā)現(xiàn)其他乙?；瘶?biāo)記導(dǎo)致了疾病。下一步是確定保護(hù)和降解途徑背后的機(jī)制，這將為阿爾茨海默病的治療帶來更有針對性的方法。”