精準醫(yī)療是目前國內外的必然趨勢，患者要接受基因檢測已經成為治療的標準動作。二十年前，非小細胞僅分為腺癌、鱗癌等。隨著醫(yī)學的發(fā)展，分子信息譜改變了的分型。十年前，非小細胞僅1/3患者發(fā)現(xiàn)有驅動基因，如今，大量驅動基因被發(fā)現(xiàn)促使腫瘤靶向治療迅猛發(fā)展。到目前，根據分子分型，人們將非小細胞分為了幾十種，每一個患者都有一個標簽，這個標簽是導致的一個原因。ASCO專家強烈建議進行癌癥全基因檢測，以找到新上市的靶向藥物。

一、EGFR 基因

EGFR（表皮生長因子受體）是原癌基因c-erbB1的表達產物，是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一，普遍表達于人體的表皮細胞和基質細胞，在膜信息轉換中起重要作用，并在多種人類惡性腫瘤中高表達。其所介導的信號轉導效應具有多向性，包括增殖、遷移、細胞分化和內環(huán)境的穩(wěn)定等，并與細胞的再生和惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。

EGFR基因的突變和擴增可導致EGFR蛋白激酶功能異常，美國國家癌癥綜合網絡（NCCN）癌癥治療指南中明確指出EGFR突變，尤其是外顯子19的缺失突變和外顯子21的L858R突變，可導致EGFR通路過度激活，與腫瘤對酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼（易瑞沙）治療敏感性相關。因此EGFR基因突變檢測對于指導這些患者能否選用EGFR-TKIs治療具有重要意義。EGFR T790M突變會導致病人對常見EGFR抑制劑特羅凱（厄洛替尼）和易瑞沙（吉非替尼）產生耐藥性，此外，EGFR基因擴增或過表達可能受益于EGFR單抗類藥物。 

二、KRAS 基因

KRAS基因編碼一種膜結合型蛋白，定位于細胞膜內側；同時位于EGFR信號通路上，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。正常情況下KRAS蛋白和GDP結合呈失活狀態(tài)，當細胞外的生長分化因子傳導信號至KRAS蛋白時，使KRAS蛋白與GTP結合成為激活狀態(tài)，信號系統(tǒng)開放。

KRAS基因的激活突變主要發(fā)生在12、13及61位氨基酸突變（p.G12、p.G13、p.Q61），與西妥昔單抗、帕尼單抗及EGFR-TKIs的耐藥性有關，其中12、13位氨基酸耐藥性突變頻率占98%以上，61位氨基酸耐藥性突變頻率小于2%。KRAS突變型蛋白可促進惡性腫瘤細胞的生長和擴散，并且不受上游EGFR的信號影響，因此對抗EGFR靶向治療效果差。當KRAS呈激活突變狀態(tài)并且持續(xù)活化，單純阻斷EGFR可能無法影響下游信號通路激活，導致腫瘤持續(xù)生長、增殖以及擴散。因此，使用單克隆抗體阻斷EGFR對于KRAS野生型的腫瘤會更加有效。

三、ALK 基因

ALK基因編碼產物為間變性淋巴瘤激酶，為酪氨酸激酶受體家族（RTKs）成員，通過磷酸化將細胞表面的信號傳遞到胞內，參與多種重要細胞程序如細胞生長、增殖和成熟。

ALK基因異常主要包括ALK基因異位重排、ALK基因突變和擴增等，與多種腫瘤的形成相關。ALK基因重排約占非小細胞的3%-5%，在非小細胞患者使用克唑替尼前應進行ALK基因重排檢測。但盡管ALK陽性患者使用克唑替尼獲益明顯，患者卻往往在1-2年內出現(xiàn)對克唑替尼耐藥。耐藥機制包括ALK耐藥突變如L1196M，G1269A等；此外，臨床數據表明，ALK基因重排陽性還與EGFR-TKIs耐藥相關。 

四、MET 基因

MET 基 因 編 碼 肝 細 胞 生 長 因 子 受 體 （ c-Met），屬于酪氨酸激酶，在、結腸癌、、胃癌、卵巢癌、乳腺癌等組織中均呈現(xiàn)擴增。在對EGFR靶向藥物治療產生抗藥性的、胃癌等腫瘤患者中，MET基因的擴增為其耐藥機制之一。

研究顯示，MET基因擴增與非小細胞患者的不良預后相關，攜帶MET擴增的患者總生存率較低。有研究顯示，MET擴增與吉非替尼和厄洛替尼抗藥性相關，長期接受吉非替尼治療的非小細胞患者中，惡性程度比較高的腫瘤患者MET基因擴增率較高。MET原 癌 基 因 的 種 系 突 變 與 Ⅰ 型 遺 傳 性 乳 頭 狀 腎 癌（HPRC）相關。常見的MET基因激活突變主要集中在第16-19外顯子的酪氨酸激酶結構域中。

五、ROS1 基因

ROS1為胰島素受體家族的一種受體酪氨酸激酶。ROS1基因重排最早在膠質母細胞瘤中被發(fā)現(xiàn)，位于6號染色體上。近年來，ROS1融合基因被認為是非小細胞的驅動基因。

ROS1重排現(xiàn)象常見于年輕、從未吸煙或輕度吸煙的患者，此外ROS1重排通常不與其他致癌驅動基因突變同時發(fā)生。在腫瘤患者中，ROS1重排可能與下游信號通路激活及惡性腫瘤形成相關。

六、ERBB2 基因

ERBB2（又名HER2）是具有受體酪氨酸激酶（RTKs）活性的跨膜糖蛋白，屬于表皮生長因子受體（EGFR）家族，又稱表皮生長因子受體2（HER2）。當ERBB2基因擴增和蛋白過表達時，可不需配體激活，直接誘導ERBB2形成同源二聚體或異源二聚體，活化受體酪氨酸激酶，激活下游信號通路，促進腫瘤細胞的增殖和侵襲轉移。由于ERBB2表達于腫瘤細胞的表面，而在成人正常組織中不表達或者僅有極低表達，使之成為一個良好的藥物靶點，是乳腺癌中常用的標志物之一。

ERBB2癌基因的激活突變形式為擴增、過表達及點突變，ERBB2基因體細胞突變多發(fā)生在其激酶結構域中，ERBB2基因非移碼插入突變幾乎全發(fā)生在中，其他常見的突變還包括p.S310F (c.929C>T)，p.V777L (c.2329G>T) ， p.G776S (c.2326G>A) ，p.N857S (c.2570A>G)等。ERBB2基因過表達與膀胱癌、乳腺癌、、子宮頸鱗狀細胞癌、卵巢癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預后相關。另外一些惡性血液病如急性淋巴細胞（ALL）中也曾經檢測到ERBB2過表達。ERBB2基因mRNA表達水平與臨床靶向藥物曲妥珠單抗或拉帕替尼療效相關。 

七、BRAF基因

BRAF基因編碼MAPK通路中的絲蘇氨酸蛋白激酶，該酶將信號從KRAS轉導至MEK1或MEK2，從而參與調控細胞內多種生物學事件。BRAF基因突變在多種惡性腫瘤細胞中都有報道。KRAS和BRAF基因突變檢測已被美國癌癥綜合網絡（NCCN）列為《直腸癌臨床治療指南》臨床用藥必檢項目。

結直腸癌細胞系研究顯示，攜帶BRAF V600E突變對于西妥昔單抗和帕尼單抗這兩種藥物的敏感性明顯降低。KRAS基因無突變而攜帶BRAF基因突變的轉移性結直腸癌患者對西妥昔單抗或帕尼單抗治療響應不佳，因此在未檢測到KRAS基因激活突變時，必須確定BRAF基因是否突變。檢測腫瘤患者BRAF基因突變情況可用于指導EGFR的靶向用藥。除結直腸癌外，在惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、肺癌等腫瘤中均能檢測到BRAF突變。 

八、AKT1基因

AKT1基因編碼一種絲蘇氨酸特異性蛋白激酶，通過其蘇氨酸激酶活性介導PI3K信號傳導途徑，上游信號元件為EGFR，該途徑參與控制細胞生長和增殖、抑制細胞凋亡和促進細胞周期進展。AKT1激酶主要磷酸化位點 為 T308 （ PDK1 磷 酸 化 位 點 ） 和 S473（mTOR和DNA-PK磷酸化位點）。

AKT1參與的PI3K-AKT信號途徑的組成型激活突變形式多發(fā)生于乳腺癌、非小細胞、胃癌、胃腸道間質瘤等多種癌癥中，其過度激活由AKT1基因擴增或激活突變引起。AKT1基因E17K突變激活其激酶活性，刺激下游信號傳導，引發(fā)腫瘤細胞的轉化從而參與乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌等腫瘤的發(fā)生。胃腺癌、、乳腺癌等多種癌癥中也曾報道過AKT1基因的擴增和雜合缺失突變型。

九、MAP2K1 基因

MAP2K1基因編碼促分裂原活化蛋白激酶激酶1（MEK1蛋白激酶），屬于雙重特異性蛋白激酶家族成員，是一種有絲分裂原激活蛋白（MAP）激酶激酶，通過傳導胞外和胞內信號刺激蛋白激酶活性。作為MAP激酶 信 號 轉 導 途 徑 中 關 鍵 的 組 成 成 分 ，MAP2K1參與細胞增殖、分化、基因轉錄調控和發(fā)育過程。

MAP2K1在原發(fā)膠質母細胞瘤中的表達明顯下調，酪氨酸激酶受體通路MAPK系統(tǒng)基因的表達異常可能與原發(fā)膠質母細胞瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。非典型性BRAF突變黑色素瘤中常存在功能獲得性MAP2K1基因突變如p.E203K (c.607G>A)和p.P124S (c.370C>T)，以上突變均可能引起蛋白活化，導致ERK（細胞外信號調節(jié)酶）組成性磷酸化，并增加對MEK抑制劑的抗性。3.5%上皮性腫瘤存在MAP2K1激活突變，可增加MEK1促增殖能力。

十、NF1 基因

NF1基因編碼的NF1蛋白即為神經纖維瘤相關蛋白，大量表達于神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞、腎上腺細胞、性腺細胞和白細胞中。NF1基因是腫瘤抑制基因，其突變可干擾Ras循環(huán)的cAMP信號轉導通路引發(fā)腫瘤，是Ⅰ型神經纖維瘤的致病基因。

NF1 基 因 與 腫 瘤 發(fā) 生 相 關 的 突 變 包 括 無 義 突 變 如p.Q2510X (c.7911C>T) 、 p.E337X (c.1009G>T) 、p.Q1336X (c.C4006T) ， 及 移 碼 突 變 如 p.A1148fs (c.3443_3444delCA)、p.L2116fs (c.6345_6346insG)等。以上突變均可使開放閱讀框移位或錯誤，提前編碼終止密碼子，產生截短蛋白，從而導致部分結構域丟失，引起NF1蛋白失活。

十一、NRAS基因

NRAS基因屬于RAS基因家族，編碼蛋白為p21Ras；p21是一種膜結合G蛋白，參與信號傳導。在正常細胞中，Ras以非活化狀態(tài)（GDP結合型）存在，當受到外源信號刺激，Ras發(fā)生磷酸化，構象改變而成為活化的GTP結合型，刺激下游信號傳導，導致腫瘤的發(fā)生。NRAS基因突變與散發(fā)型直腸癌、自身免疫淋巴細胞增生癥、Noonan綜合征以及青少年髓單核細胞白血病相關。

NRAS基因突變主要位于第12、13、61位氨基酸，其中以第61位氨基酸突變率最高。這些位點的突變均通過導致編碼的Ras蛋白構型改變，降低Ras蛋白水解GTP為GDP的能力，引起Ras蛋白與GTP持續(xù)性結合而處于功能持續(xù)活化狀態(tài)，促使下游RAF-MEK-ERK通路和PI3K-AKT等抗凋亡信號傳導通路持續(xù)性激活，使細胞產生不依賴于生長因子的惡性增殖，從而最終導致腫瘤的發(fā)生。

十二、PIK3CA基因

PIK3CA基因是一種原癌基因，編碼產物為3-磷脂酰肌醇激酶I3K的催化亞基p110α，可參與細胞存活和凋亡等多種細胞生理功能的調節(jié)。

PIK3CA基因突變在多個外顯子中均有發(fā)現(xiàn)，但主要發(fā)生在磷酸肌醇3-激酶家族（PIK）結構域和磷脂酰肌醇3-/4-激酶兩個結構域內，其中最常見的突變位于第9、20外顯子區(qū)。PIK3CA基因激活突變不僅可降低細胞凋亡，還可以促進腫瘤的生長增殖，提高其下游如AKT/mTOR等通路的活性。

十三、PTEN基因

PTEN基因是編碼具有磷酸酶活性的產物的抑癌基因，在細胞的分化、增殖和凋亡過程中起重要作用，并參與細胞遷移。其不僅能誘導細胞凋亡及抑制細胞有絲分裂，還能調節(jié)細胞轉移、分化等。

患者中發(fā)生PTEN失活或功能缺失性突變可引起AKT通路激活，導致EGFR突變型患者對厄洛替尼等產生耐藥。PTEN表達異常也影響曲妥珠單抗、EGFR靶向藥物的療效，PTEN低表達的患者，接受上述藥物治療預后較差。PTEN可通過PTEN-FAK信號傳導通路下調FAK及p-FAK表達，抑制細胞增殖、遷移及侵襲能力。目前在多種惡性腫瘤組織和腫瘤細胞系中檢測到PTEN基因的缺失突變及點突變。

十四、RET 基因

RET基因編碼一種跨膜的酪氨酸蛋白激酶受體，屬于鈣粘素家族成員，主要行使傳遞細胞生長和分化信號，參與細胞增殖、細胞遷移和細胞分化的調控功能，在神經嵴細胞發(fā)育過程中起到重要作用；RET基因突變與2A型和2B型多發(fā)性內分泌腺腫瘤、先天性巨腸癥以及甲狀腺髓樣癌的發(fā)生相關。

約1.3%的患者中檢測到RET基因融合，尤其是肺腺癌患者。非小細胞中，由inv(10)(p11; q11)引起的第10號染色體上驅動蛋白家族基因KIF5B和受體酪氨酸激酶基因RET之間形成的融合驅動基因KIF5B-RET，可導致RET原癌基因的高表達。NIH3T3細胞系研究顯示，RET激酶抑制劑靶向藥物有自身的優(yōu)缺點，優(yōu)點主要是副作用小，同時對一小部分腫瘤患者的效果能非常的好。不會掉頭發(fā)。缺點就多了，第一是貴，大幾萬甚至10幾萬一個月。第二就是耐藥，由于腫瘤的異質性太大，大多數腫瘤患者體內的腫瘤細胞都不會是完全對這個靶點敏感的。總會有一些腫瘤細胞可以通過其他的通路代償這個靶向藥物抑制的細胞通路，讓一些腫瘤細胞活下來，所以可能一開始能看到腫瘤小了，好像是有效果了，但是一段時間以后又長回去了。但是如果沒有靶點突變，吃進去也是基本無效，因此行靶向治療前，請必須了解清楚自己的有沒有相關靶點突變，切忌急病亂投醫(yī)

來源：搜狐網