白細胞介素-13 (IL-13)是一種由T細胞、固有淋巴細胞(ILC2s)和粒細胞分泌的細胞因子。它在過敏和抗寄生蟲防御中起著重要的中介作用，具有多種作用。5月1日，來自哈佛大學(xué)陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院、德克薩斯大學(xué)麥戈文醫(yī)學(xué)院等單位的Knudsen等人在Science上發(fā)文報道了IL-13在運動和代謝中的獨特作用。該研究表明接受耐力訓(xùn)練的小鼠血液中IL-13含量增加，這與ILC2在肌肉中的擴張有關(guān)。相比之下，當(dāng)小鼠缺乏IL-13時，運動無法導(dǎo)致肌肉脂肪酸利用和線粒體生物生成的增加。肌肉IL-13受體下游信號通路的激活是這一作用的關(guān)鍵。肌內(nèi)注射腺病毒IL-13可再現(xiàn)運動誘導(dǎo)的代謝重編程過程。這一信號通路可能是為了對抗寄生蟲感染的代謝壓力而進化的。

鍛煉對健康益處多多。收縮的骨骼肌代謝活動的增加引起了涉及多個組織和信號通路的綜合反應(yīng)，以應(yīng)對增加的能量和氧氣需求。促進耐力的協(xié)調(diào)信號是通過從糖酵解轉(zhuǎn)換到以脂肪酸為能量來源的氧化代謝來調(diào)節(jié)的。這種代謝供能策略與特殊的肌纖維相適應(yīng)，肌纖維表現(xiàn)出獨特的能量底物偏好和線粒體氧化能力。這些適應(yīng)性變化--如增加心肺功能，增強肌肉氧化代謝，改善全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)--促進代謝健康。然而，調(diào)節(jié)這些適應(yīng)性反應(yīng)的機制仍不清楚。

圖片來源：Science

基本原理

實際上早在20世紀60年代初，人們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定的血液和淋巴因子可以調(diào)節(jié)運動對新陳代謝的影響。最近的研究進一步支持這樣一種觀點，即宿主免疫細胞與其宿主組織之間的交流對于調(diào)節(jié)代謝閾值從而維持組織功能非常重要。Knudsen等人發(fā)現(xiàn)耐力運動增加了小鼠和人類血液中白細胞介素-13 (IL-13)的循環(huán)水平。耐力運動還導(dǎo)致2型固有淋巴細胞(ILC2s)的擴增，ILC2s是小鼠肌肉中產(chǎn)生IL -13的主要細胞類型之一。這暗示了IL-13在運動引起的適應(yīng)性反應(yīng)控制中的作用。研究人員使用了幾種分子和生物能量分析，并生成了三個遺傳模型，以確定IL-13信號在骨骼肌肉對耐力運動訓(xùn)練的代謝重編程中的作用。

結(jié)果

與野生型對照動物相比，IL-13缺陷小鼠在跑步機上的跑步能力下降。研究人員對對照組和IL-13缺陷小鼠的骨骼肌進行了RNA測序，以檢測IL-13在運動生理學(xué)中的作用。結(jié)果表明IL-13對靜止肌肉代謝基因表達無明顯影響。然而，耐力訓(xùn)練增加了對照組動物肌肉中線粒體和脂肪酸氧化基因的網(wǎng)絡(luò)信號，而缺乏IL- 13的小鼠則丟失了這些基因。IL-13缺乏的肌肉在一次運動后表現(xiàn)出脂肪酸利用缺陷，在耐力訓(xùn)練后未能增加線粒體的生物發(fā)生過程。此外，對照組動物的耐力訓(xùn)練導(dǎo)致肌肉氧化纖維數(shù)量的增加和線粒體呼吸、耐力和葡萄糖耐量的改善。所有這些運動訓(xùn)練的代謝益處都需要完整的IL-13信號。

Knudsen等人發(fā)現(xiàn)，IL-13通過其受體IL-13Rα1直接作用于骨骼肌，導(dǎo)致Stat3的激活。在單次訓(xùn)練和耐力訓(xùn)練后，肌肉中Stat3磷酸化水平升高，而IL-13缺陷小鼠體內(nèi)的這種效應(yīng)消失了。研究人員發(fā)現(xiàn)在C2C12肌小管中，IL-13處理增加了依賴于IL-13Ra1和Stat3的線粒體呼吸。IL-13-Stat3軸控制代謝程序通過協(xié)調(diào)與兩個核受體和轉(zhuǎn)錄調(diào)控線粒體調(diào)節(jié)因子ERRα和ERRγ引起運動訓(xùn)練的改變和調(diào)控。在骨骼肌中特別缺乏IL-13Ra1或Stat3的小鼠，其肌肉脂肪酸氧化能力和耐力下降。相比之下，骨骼肌中IL-13水平的升高則以Stat3依賴的方式再現(xiàn)了耐力運動誘導(dǎo)的代謝重編程，從而改善了全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)和跑步能力。

結(jié)論

IL-13信號在運動后立即被激活，通過耐力訓(xùn)練穩(wěn)定下來，分別具有調(diào)節(jié)底物利用和調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生的作用。因此，它符合調(diào)節(jié)運動引起的代謝效應(yīng)的體液因素的標準。IL-13直接作用于骨骼肌，從而通過IL-13Rα1和下游效應(yīng)Stat3增加編碼脂肪酸氧化和線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄程序。這種適應(yīng)性反應(yīng)是免疫和代謝途徑的相互作用，為肌肉持續(xù)的體力活動做好準備。這些觀察結(jié)果強調(diào)了免疫信號在維持組織代謝健康中的重要性。

參考文獻：

Nelson H. Knudsen et al. Interleukin-13 drives metabolic conditioning of muscle to endurance exercise. Science  01 May 2020：Vol. 368， Issue 6490， eaat3987 DOI：10.1126/science.aat3987

Exercised cytokines promote endurance