一、慢阻肺合并骨骼肌功能障礙的表現(xiàn)

在慢阻肺合并的骨骼肌功能障礙中，相較于呼吸輔助肌，外周肢體骨骼肌的異常更加常見(jiàn)。在慢阻肺患者中，腿部萎縮尤其是大腿肌肉的萎縮尤為明顯^［4］。合并運(yùn)動(dòng)相關(guān)骨骼肌的功能障礙者，常伴有肌力和肌耐力改變；例如有研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者股四頭肌的肌力比健康人低20%~30%^［5］，并且其肌耐力也有所降低。肌耐力與肌球蛋白重鏈（MyHC）的亞型分布有密切關(guān)聯(lián)。MyHC主要分為4種亞型，包括Ⅰ型、Ⅱa、Ⅱb、Ⅱx亞型。Ⅰ型MyHC為慢收縮肌纖維，收縮力較低，收縮速度慢，抗疲勞能力強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)含較多線粒體，以有氧代謝的形式供能；Ⅱ型MyHC為快收縮肌纖維，包含Ⅱa、Ⅱb、Ⅱx亞型，收縮速度快，爆發(fā)力強(qiáng)，線粒體含量較少，多采用糖酵解方式供能，抗疲勞能力差。人體的肌肉組織同時(shí)存在多種肌纖維類(lèi)型，慢阻肺患者的膈肌和外周肢體肌肉可出現(xiàn)快肌纖維與慢肌纖維的相互轉(zhuǎn)化。有研究發(fā)現(xiàn)在慢阻肺患者中，膈肌可出現(xiàn)快肌纖維向慢肌纖維的轉(zhuǎn)換，快肌纖維比例的下降容易引起肌肉收縮力的下降從而影響呼吸運(yùn)動(dòng)；而在外周肢體肌肉多出現(xiàn)慢肌纖維向快肌纖維的轉(zhuǎn)換和肌纖維萎縮^［6］，使得肢體肌肉肌耐力下降，肌纖維的萎縮又促進(jìn)了肌力下降。針對(duì)114例慢阻肺患者股四頭肌活檢標(biāo)本的研究結(jié)果顯示，31%的患者存在Ⅱ型肌纖維的萎縮，慢收縮肌纖維向快收縮肌纖維的轉(zhuǎn)化占20%，同時(shí)存在肌纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)換和肌萎縮的占25%^［7］。

二、慢阻肺合并骨骼肌功能障礙的發(fā)生機(jī)制

慢阻肺合并骨骼肌功能障礙的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，營(yíng)養(yǎng)不良、活動(dòng)減少、低氧血癥、系統(tǒng)性炎癥等多種因素都可能參與其中，并且在不同肌群，可能因所受負(fù)荷不同發(fā)生肌肉功能障礙的程度和相關(guān)機(jī)制存在差異。

1.蛋白質(zhì)代謝通路失衡：骨骼肌的正常功能以肌纖維蛋白合成與分解的動(dòng)態(tài)平衡為基礎(chǔ)，而肌細(xì)胞蛋白過(guò)度降解是肌肉萎縮的基本特點(diǎn)，其中泛素蛋白酶體通路以及自噬溶酶體通路是介導(dǎo)肌肉蛋白降解的主要機(jī)制。肌細(xì)胞內(nèi)肌球蛋白被泛素化蛋白標(biāo)記后，能特異性被蛋白酶體所降解；泛素化標(biāo)記過(guò)程依賴于肌肉特異性E3泛素蛋白連接酶肌肉環(huán)狀指蛋白1（MuRF1）以及肌肉萎縮盒F蛋白（MAFbx或稱作Atrogin-1）。在慢阻肺患者肢體肌肉活檢中，可發(fā)現(xiàn)相應(yīng)泛素蛋白連接酶的增多^［8, 9］；自噬溶酶體通路相關(guān)蛋白表達(dá)上調(diào)，并且自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)程度與肌肉萎縮嚴(yán)重程度以及肺功能異常程度存在相關(guān)性^{［10, 11］}。此外，也有人發(fā)現(xiàn)在慢阻肺患者股四頭肌中胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）表達(dá)下調(diào)^［12］。IGF-1/PI3K/AKT通路是調(diào)節(jié)肌肉肥大的關(guān)鍵通路，不僅具有正向促進(jìn)肌細(xì)胞內(nèi)蛋白合成的作用，也負(fù)向調(diào)控叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FOXO）從而調(diào)節(jié)負(fù)責(zé)蛋白降解的泛素蛋白酶體通路及自噬溶酶體通路^［13］；提示肌細(xì)胞蛋白合成受阻也可能是促進(jìn)慢阻肺合并骨骼肌功能障礙的重要機(jī)制。

2.炎癥：慢阻肺的多種合并癥可能與系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)相關(guān)。Byun等^［14］報(bào)道穩(wěn)定期慢阻肺患者中高水平的TNF-α可以作為預(yù)測(cè)肌少癥出現(xiàn)的指標(biāo)。多年來(lái)的研究表明NF-κB通路在多種疾病導(dǎo)致的肌肉萎縮中具有重要作用。在衰老相關(guān)的肌少癥以及其他類(lèi)型的肌萎縮中，NF-κB通路的激活以及多種炎癥因子（IL-1、IL-6、TNF-α）的上調(diào)，促進(jìn)肌細(xì)胞內(nèi)泛素蛋白酶體系統(tǒng)的活化，增加肌纖維蛋白的降解；同時(shí)NF-κB通路的活化還能通過(guò)減少肌分化因子（MyoD）而抑制成肌細(xì)胞的分化^［15］。另外，除了免疫細(xì)胞來(lái)源的炎癥因子對(duì)肌肉組織的促分解作用外，肌細(xì)胞本身也能通過(guò)胞內(nèi)NF-κB通路的活化自發(fā)分泌部分炎癥因子^［16］，這種肌源性的炎癥因子也是促發(fā)肌肉病理改變的因素之一。

3.線粒體功能異常：線粒體是骨骼肌中調(diào)控能量代謝的主要細(xì)胞器，新近研究已逐步揭示慢阻肺患者外周肢體肌肉中存在線粒體數(shù)量及功能的改變。慢阻肺患者外周運(yùn)動(dòng)骨骼肌中線粒體含量以及有氧代謝類(lèi)型的Ⅰ型肌纖維比例均較健康人低^［17］；線粒體數(shù)量減少以及線粒體呼吸鏈功能異常共同導(dǎo)致骨骼肌氧化代謝能力的下降^［18］。針對(duì)煙霧暴露大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，肌肉線粒體數(shù)量減少與線粒體生物發(fā)生關(guān)鍵介質(zhì)PGC-1α的調(diào)控有關(guān)^［19］。另有文獻(xiàn)報(bào)道慢阻肺患者股四頭肌中線粒體自噬蛋白明顯上調(diào)，線粒體自噬相關(guān)分子與肌肉中線粒體數(shù)量減少以及系統(tǒng)性炎癥均具有相關(guān)性^［20］。線粒體是細(xì)胞內(nèi)主要的活性氧（ROS）產(chǎn)生場(chǎng)所，氧化應(yīng)激壓力的增加也是促進(jìn)肌萎縮的重要因素。Puente-Maestu等^［21］發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者股四頭肌中的線粒體產(chǎn)生的ROS含量較健康對(duì)照組顯著增多，并且ROS的產(chǎn)生主要來(lái)源于線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅲ。肌細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激壓力增多可進(jìn)一步誘導(dǎo)下游NF-κB通路以及FOXO通路的活化，進(jìn)而導(dǎo)致肌細(xì)胞自噬以及蛋白降解增多，促進(jìn)肌纖維萎縮的發(fā)生^［22］。

4.衛(wèi)星細(xì)胞損傷：肌衛(wèi)星細(xì)胞是骨骼肌干細(xì)胞，位于基底膜與肌纖維漿膜之間，一般處于靜止?fàn)顟B(tài)，當(dāng)其受到外界刺激，可以分裂增殖形成新的肌纖維，負(fù)責(zé)骨骼肌生長(zhǎng)和損傷修復(fù)。慢阻肺患者的肌肉中也存在損傷以及修復(fù)過(guò)程。有研究發(fā)現(xiàn)在慢阻肺的肋間肌肉中存在激活的衛(wèi)星細(xì)胞^［23］；與健康對(duì)照相比，慢阻肺患者股四頭肌內(nèi)的衛(wèi)星細(xì)胞衰老程度更大^［24］；并且慢阻肺患者的衛(wèi)星細(xì)胞在體外培養(yǎng)中可檢測(cè)到更高水平的氧化應(yīng)激和促肌萎縮的信號(hào)分子^［25］。上述研究提示肌細(xì)胞損傷修復(fù)機(jī)制異常也是潛在影響慢阻肺肌肉功能障礙的重要原因。

5.其他：肌肉中的鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡也可能在慢阻肺合并肌肉功能障礙中發(fā)揮一定作用。肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)的改變一方面能促進(jìn)肌細(xì)胞蛋白降解通路的活化，另一方面又可抑制成肌細(xì)胞融合從而抑制肌肉再生過(guò)程^［26］。雖然目前在慢阻肺患者，合并肌肉功能異常與鈣離子穩(wěn)態(tài)的關(guān)系還未見(jiàn)報(bào)道，但在長(zhǎng)期煙草暴露誘導(dǎo)的慢阻肺動(dòng)物模型中，已經(jīng)觀察到足部肌肉存在異常的鈣離子信號(hào)^［27］。此外，肌肉的新陳代謝與內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，多種激素在調(diào)控肌肉的合成-分解平衡、葡糖糖代謝等方面發(fā)揮作用。例如，生長(zhǎng)激素、IGF-1 以及雄激素等，能促進(jìn)肌肉的合成代謝；而與此相反，糖皮質(zhì)激素的增多則促進(jìn)肌細(xì)胞分解代謝并誘導(dǎo)肌蛋白丟失^［28］；長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素也可能是慢阻肺患者發(fā)生肌肉萎縮的相關(guān)因素之一。

三、慢阻肺合并骨骼肌功能障礙的治療進(jìn)展

針對(duì)慢阻肺合并肌肉功能障礙的多種影響因素，治療手段主要集中在康復(fù)運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充、神經(jīng)肌肉電刺激以及藥物治療等方面。

1.肺康復(fù)運(yùn)動(dòng)：運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是干預(yù)慢阻肺患者肌肉功能障礙的首要推薦手段，大量證據(jù)表明肺康復(fù)訓(xùn)練不僅有助于緩解呼吸困難和疲勞，還能有效改善慢阻肺患者肌肉功能和運(yùn)動(dòng)耐量^［29］。肺康復(fù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練適用于各種嚴(yán)重程度不等的穩(wěn)定期慢阻肺患者，急性加重期的患者也推薦早期進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練來(lái)改善肌肉功能障礙^［30］。肺康復(fù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練包含多種訓(xùn)練模式，例如耐力運(yùn)動(dòng)和阻力運(yùn)動(dòng)等，而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練模式的選擇取決于患者自身的生理需求以及訓(xùn)練目的。耐力運(yùn)動(dòng)包含多種形式的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，能有效提高肌肉有氧代謝能力^［31］。多種下肢有氧運(yùn)動(dòng)形式包含步行、跑步、騎自行車(chē)等是耐力訓(xùn)練的常規(guī)推薦形式。近期一項(xiàng)納入15項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，上肢的耐力和力量訓(xùn)練能顯著改善慢阻肺患者的呼吸困難，因此聯(lián)合上肢運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練尤其適合存在呼吸困難的慢阻肺患者^［32］。對(duì)于不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的效果，近期一項(xiàng)薈萃分析顯示高強(qiáng)度的間歇訓(xùn)練與低中等強(qiáng)度的持續(xù)訓(xùn)練均能有效提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量^［33］。而特定部位的阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)于改善肌力及運(yùn)動(dòng)耐量有較好效果，Paoli等^［34］研究發(fā)現(xiàn)阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練聯(lián)合多關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)（仰臥推舉、仰臥起坐等）對(duì)于提高肌力有顯著效果。另外，多項(xiàng)研究提示阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能更有效地提高肌力和肌耐力并延緩相關(guān)合并癥的發(fā)展，因此也被推薦為慢阻肺患者肺康復(fù)運(yùn)動(dòng)方案之一^{［35, 36］}。

2.營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充：慢阻肺患者營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗較健康老年人群更多，因此適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)補(bǔ)充對(duì)于出現(xiàn)能量代謝失衡的患者有重要意義，足量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)充能在一定程度上增加或者穩(wěn)定肌肉數(shù)量并有助于維持體重。目前關(guān)于營(yíng)養(yǎng)成分補(bǔ)充對(duì)于慢阻肺患者肌肉功能的改善仍存在爭(zhēng)議。一些臨床研究顯示，在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的同時(shí)補(bǔ)充多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)能增加人體的去脂體重和腿部肌力^{［37, 38］}。不結(jié)合運(yùn)動(dòng)單純依靠補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)于改善肌肉功能的作用十分有限，納入了17項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，至少兩周的單純營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)補(bǔ)充，在營(yíng)養(yǎng)狀況良好的慢阻肺患者中，對(duì)肌肉功能沒(méi)有明顯改善作用，而在伴有營(yíng)養(yǎng)不良的慢阻肺患者中，則發(fā)現(xiàn)去脂體重增加、呼吸肌肌力以及運(yùn)動(dòng)耐量的改善^［39］。

3.神經(jīng)肌肉電刺激：對(duì)于無(wú)法開(kāi)展肺康復(fù)訓(xùn)練的嚴(yán)重活動(dòng)受限的患者，可以考慮采用經(jīng)皮肌肉電刺激療法。在部分穩(wěn)定期慢阻肺患者以及急性加重期患者，有研究顯示采用肌肉電刺激能有效改善肌力以及活動(dòng)耐量^［40］。但神經(jīng)肌肉電刺激療法作用不持久；最新的一項(xiàng)臨床研究顯示神經(jīng)肌肉電刺激能改善股四頭肌功能，提高重癥慢阻肺患者的活動(dòng)耐量，但電刺激的療效最多持續(xù)6周，并且隨著時(shí)間延長(zhǎng)，療效逐漸減弱^［41］。

4.藥物治療：基于上述肌肉減少癥的多種常見(jiàn)機(jī)制，近年來(lái)開(kāi)始有研究探索能干預(yù)肌肉蛋白分解-合成通路等相關(guān)機(jī)制的藥物，例如補(bǔ)充促進(jìn)肌肉蛋白合成的雄激素，補(bǔ)充改善氧化損傷的抗氧化劑等^［29］。目前正在開(kāi)展的臨床前研究為數(shù)不少，但臨床上針對(duì)肌肉減少癥的治療仍缺乏證據(jù)充分的有效藥物。

四、小結(jié)

總之，骨骼肌功能障礙作為慢阻肺常見(jiàn)的合并癥，與患者不良預(yù)后密切相關(guān)，但臨床上仍缺乏有效的干預(yù)手段。近年來(lái)的研究已初步揭示慢阻肺合并骨骼肌功能障礙的分子機(jī)制，為探索新的治療方法提供了理論基礎(chǔ)。未來(lái)更多的挑戰(zhàn)在于尋找合適的藥物作用靶點(diǎn)，這方面的成果轉(zhuǎn)化有望成為治療慢阻肺肌肉功能障礙的新突破。