?空軍總醫(yī)院神經(jīng)精神專業(yè)主任醫(yī)師

劉紅巾教授

根據(jù)臨床癥狀嚴(yán)重度的不同，可以將帕金森病的病程分為早期和中晚期，即將hoehn-yahr1～2級(jí)定義為早期， hoehn-yahr3～5級(jí)定義為中晚期。（Hoehn-Yahr分級(jí)表是一個(gè)用來(lái)紀(jì)錄帕金森癥病情的分級(jí)表。此表于1967年發(fā)表于美國(guó)Neurology刊物上，作者為Melvin Yahr和Margaret Hoehn。0期：無(wú)癥狀。1期：?jiǎn)芜?側(cè)身體受影響，但沒有影響平衡。1.5期：身體單側(cè)受影響，并影響平衡。2期：身體雙邊/側(cè)受影響，但沒有影響平衡。2.5期： 身體雙邊受影響，但是在拉動(dòng)試驗(yàn)(pull test)下能夠自行恢復(fù)平衡。3期： 平衡受影響，輕度到中度疾病。但患者可以獨(dú)立生活。4期：重度病殘，但患者可以自行走動(dòng)和站立。5期：在沒有他人幫助的情況下，只能臥床或坐輪椅)。

一、早期帕金森病的治療 疾病一旦發(fā)生將隨著時(shí)間的推移而漸進(jìn)性加重，有證據(jù)提示在疾病早期階段的病程進(jìn)展較后期階段要快。 因此，一旦早期診斷，即應(yīng)盡早開始治療，爭(zhēng)取掌握疾病的修飾時(shí)機(jī)， 對(duì)今后帕金森病的整個(gè)治療成敗起關(guān)鍵性作用。

早期治療可以分為非藥物治療（包括認(rèn)識(shí)和了解疾病、補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、加強(qiáng)鍛煉、堅(jiān)定戰(zhàn)勝疾病的信心以及社會(huì)和家人對(duì)患者的理解、 關(guān)心與支持）和藥物治療。 一般疾病初期多予單藥治療，但也可采用優(yōu)化的小劑量多種藥物（體現(xiàn)多靶點(diǎn)）的聯(lián)合應(yīng)用，力求達(dá)到療效最佳、維持時(shí)間更長(zhǎng)而運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率最低的目標(biāo)。 藥物治療包括疾病修飾治療藥物和癥狀性治療藥物。 疾病修飾治療藥物除了可能的疾病修飾作用外，也具有改善癥狀的作用；癥狀性治療藥物除了能夠明顯改善疾病癥狀外，部分也兼有一定的疾病修飾作用。 疾病修飾治療的目的是延緩疾病的進(jìn)展。 目前，臨床上可能有疾病修飾作用的藥物主要包括單胺氧化酶B型（MAOB）抑制劑、多巴胺受體（DR）激動(dòng)劑和大劑量輔酶Q10等。

（一）首選藥物原則

1、早發(fā)型患者，在不伴有智能減退的情況下，可有如下選擇：①非麥角類DR激動(dòng)劑如普拉克索等；②MAOB抑制劑如司來(lái)吉蘭等；③金剛烷胺；④復(fù)方左旋多巴；⑤復(fù)方左旋多巴（美多巴）+兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑。 首選藥物并非按照以上順序，需根據(jù)不 同患者的具體情況而選擇不同方案。 若遵照美國(guó)、歐洲的治療指南應(yīng)首選方案①、②或⑤；若患者由于經(jīng)濟(jì)原因不能承 受高價(jià)格的藥物，則可首選方案③；若因特殊工作之需，力求顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，則可首選方案④ 或⑤；也可在小劑量應(yīng)用方案①、②或③時(shí)，同時(shí)小劑量聯(lián)合應(yīng)用方案④。 對(duì)于震顫明顯而其他抗帕金森病藥物療效欠 佳的情況下，可選用抗膽堿能藥，如苯海索（安坦）。

2、晚發(fā)型或有伴智能減退的患者，一般首選復(fù)方左旋多巴治療。 隨著癥狀的加重，療效減退時(shí)可添加DR激動(dòng)劑、MAOB抑制劑或COMT抑制劑治療。 盡量不應(yīng)用抗膽堿能藥物，尤其針對(duì)老年男性患者，因其具有較多的副作用。

（二）治療藥物

1、抗膽堿能藥：目前國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用苯海索，劑量為1～2mg，3次／天。 主要適用于伴有震顫的患者，而對(duì)無(wú)震顫的患者不推薦應(yīng)用。 對(duì)＜60歲的患者，要告知長(zhǎng)期應(yīng)用本類藥 物可能會(huì)導(dǎo)致其認(rèn)知功能下降，所以要定期復(fù)查認(rèn)知功能， 一旦發(fā)現(xiàn)患者的認(rèn)知功能下降則應(yīng)立即停用；對(duì)≥60歲的 患者最好不應(yīng)用抗膽堿能藥。 狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

2、金剛烷胺：劑量為50～100mg，2～3次／天，末次應(yīng)在下午４時(shí)前服用。 對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有改善作用，并且對(duì)改善異動(dòng)癥有幫助。 腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。

3、美多巴：初始用量為62.5～125mg，2～3次／天，根據(jù)病情而逐 漸增加劑量至療效滿意和不出現(xiàn)副作用 的適宜劑量維持，餐前1ｈ或餐后1.5ｈ 服藥。 以往多主張盡可能推遲應(yīng)用，因?yàn)樵缙趹?yīng)用會(huì)誘發(fā)異動(dòng)癥；現(xiàn)有證據(jù)提示早 期應(yīng)用小劑量（≤400mg／天）并不增加異動(dòng)癥的發(fā)生。 復(fù)方左旋多巴常釋劑具有起效快的特點(diǎn)，而控釋劑具有維持時(shí)間相對(duì)長(zhǎng)，但起效慢、生物利用度低，在使用時(shí)，尤其是2種不同劑型轉(zhuǎn)換時(shí)需加以注意。 活動(dòng)性消化道潰瘍者慎用，狹角型 青光眼、精神病患者禁用。

4、DR激動(dòng)劑：目前大多推崇非麥角類DR激動(dòng)劑為首選藥物，尤其適用于早發(fā)型帕金森病患者的病程初期。 因?yàn)?，這類長(zhǎng)半衰期制劑能避免對(duì)紋狀體突觸后膜的DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。 激動(dòng)劑均應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止。DR激動(dòng)劑的副作用與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是它的癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低，而體位性低血壓、腳踝水腫和精神異常（幻覺、食欲亢進(jìn)、 性欲亢進(jìn)等）的發(fā)生率較高。 非麥角類DR激動(dòng)劑如普拉克索：有２種劑型： 常釋劑和緩釋劑。 常釋劑的用法：初始劑量為0.125mg，每日3次，每周增加0.125mg，每日3次，一般有效劑量為0.5～0.75mg，每日3次。

5、MAOB抑制劑：主要有司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭，其中司來(lái)吉蘭有常釋劑和口腔黏膜崩解劑。 司來(lái)吉蘭（常釋劑）的用法為2.5～5mg，每日2次， 在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上應(yīng)用，以免引起失眠。 胃潰瘍者慎用，禁與５-羥色胺再攝取抑制劑 （SSRI）合用。

6、COMT抑制劑： 恩托卡朋用量為每次100～200mg，服用次數(shù)與復(fù)方左旋多巴相同，若每日服用復(fù)方左旋多巴次數(shù)較多， 也可少于復(fù)方左旋多巴次數(shù)，需與復(fù)方左旋多巴同服，單用無(wú)效。

二、中晚期帕金森病的治療 中晚期帕金森病，尤其是晚期帕金森病的臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜，其中有疾病本身的進(jìn)展，也有藥物副作用或運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的因素參與其中。 對(duì)中晚期帕金森病患者的治療，一方面要繼續(xù)力求改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀；另一方面要妥善處理非運(yùn)動(dòng)癥狀和一些運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。 昨天紅巾大夫頭條文章專述了非運(yùn)動(dòng)癥狀，今主述運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。

運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥（癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥）是帕金森病中晚期常見的癥狀，見于服用左旋多巴的患者。

1、癥狀波動(dòng)的治療：癥狀波動(dòng) 主 要 包 括 劑 末 惡 化、 開-關(guān) 現(xiàn) 象 。是指在左旋多巴治療的早期階段患者通常對(duì)藥物反應(yīng)良好。然而，隨著疾病進(jìn)展，左旋多巴的效果在每劑用藥后約4小時(shí)開始減退（劑 末 惡 化），導(dǎo)致患者預(yù)知需要下次劑量用藥。該現(xiàn)象可能由一個(gè)觀察結(jié)果來(lái)解釋，即在病程早期多巴胺神經(jīng)末梢還能夠儲(chǔ)存和釋放多巴胺，隨著疾病進(jìn)一步進(jìn)展和多巴胺神經(jīng)末梢變性增加，基底神經(jīng)節(jié)中的多巴胺濃度更加依賴于血漿左旋多巴水平。由于左旋多巴的半衰期為90分鐘，同時(shí)腸道對(duì)左旋多巴的吸收常常無(wú)法預(yù)測(cè)，造成左旋多巴血漿水平可能出現(xiàn)不規(guī)律的波動(dòng)?！伴_”期患者對(duì)藥物反應(yīng)良好；“關(guān)”期患者則又出現(xiàn)基礎(chǔ)帕金森綜合征的癥狀（開-關(guān) 現(xiàn) 象）。調(diào)整藥物種類、劑量及服藥次數(shù)可以改善癥狀，手術(shù)治療如腦深部電刺激術(shù)（DBS）亦有療效（后續(xù)文章專述）。

對(duì)劑末惡化的處理方法 為：①不增加服用復(fù)方左旋多巴的每日總劑量，而適當(dāng)增加每日服藥次數(shù)，減少每次服藥劑量（以仍能有效改善運(yùn)動(dòng)癥狀為前提），或適當(dāng)增加每日總劑量（原劑量不大的情況下），每次服藥劑量不變，而增加服藥次數(shù)；②由常釋劑換用控釋劑以延長(zhǎng)左旋多巴的作用時(shí)間，更適宜在早期出現(xiàn)劑末惡化，尤其發(fā)生在夜間時(shí)為較佳選擇；③加用長(zhǎng)半衰期的DR激動(dòng)劑；④加用對(duì)紋狀體產(chǎn)生持續(xù)性DA能刺激的COMT抑制劑；⑤ 加用MAOB抑制劑；⑥避免飲食（含蛋白質(zhì)）對(duì)左旋多巴吸收及通過(guò)血腦屏障的影響，宜在餐前1ｈ或餐后1.5ｈ服藥，調(diào)整蛋白飲食可能有效。 對(duì)開-關(guān)現(xiàn)象的處理較為困難，可以選用口服DR激動(dòng)劑。

2、異動(dòng)癥的治療：異動(dòng)癥又稱為運(yùn)動(dòng)障礙，是各種不自主運(yùn)動(dòng)，一般表現(xiàn)為舞蹈樣動(dòng)作或肌張力障礙性癥狀，更嚴(yán)重時(shí)可能表現(xiàn)為投擲樣或肌陣攣性動(dòng)作。異動(dòng)癥通常在患者“開”期時(shí)出現(xiàn)，可能偶爾以痛性肌張力障礙的形式出現(xiàn)在患者的“關(guān)”期，尤其在晨醒時(shí)，此時(shí)由于整夜沒有服藥，服藥間隔時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，造成戒斷反應(yīng)，出現(xiàn)了足肌張力障礙性內(nèi)旋(通常在帕金森病癥狀較重的一側(cè))。異動(dòng)癥包括劑峰異動(dòng)癥、雙相異動(dòng)癥和肌張力障礙，是左旋多巴的一種直接效應(yīng)。其他抗帕金森病藥物造成異動(dòng)癥的可能性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于左旋多巴，但可能會(huì)加重左旋多巴治療后出現(xiàn)的異動(dòng)癥?；颊呒捌浼覍儆袝r(shí)會(huì)將異動(dòng)癥誤認(rèn)為是進(jìn)展性PD的表現(xiàn)，或是將它與震顫相混淆，而不認(rèn)為其是治療的可逆性結(jié)果。

對(duì)劑峰異動(dòng)癥的處理方法為：①減少每次復(fù)方左旋多巴的劑量；②若患者是單用復(fù)方左旋多巴，可適當(dāng)減少劑量，同時(shí)加用DR激動(dòng)劑，或加用COMT抑制劑；③加用金剛烷胺；④加用非典型抗精神病藥如氯氮平；⑤若使用復(fù)方左旋多巴控釋劑，則換用常釋劑，避免控釋劑的累積效應(yīng)。 對(duì)雙相異動(dòng)癥（包括劑初異動(dòng)癥和劑末異動(dòng)癥）的處理方法為：①若在使用復(fù)方左旋多巴控釋劑應(yīng)換用常釋劑，最好換用水溶劑，可以有效緩解劑初異動(dòng)癥；②加用長(zhǎng)半衰期的DR激動(dòng)劑或延長(zhǎng)左旋多巴血漿清除半衰期的COMT抑制劑，可以緩解劑末異動(dòng) 癥，也可能有助于改善劑初異動(dòng)癥。 對(duì)晨起肌張力障礙的處理方法為：睡前加用復(fù)方左旋多巴控釋片或長(zhǎng)效DR激動(dòng)劑，或在起床前服用復(fù)方左旋多巴常釋劑或水溶劑；對(duì) “開”期肌張力障礙的處理方法同劑峰異動(dòng)癥。