3月11日，美國《科學(xué)》雜志子刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（《Science Translational Medicine》）發(fā)表了腫瘤免疫治療機(jī)制的最新進(jìn)展，首次闡明樹突狀細(xì)胞在PD-L1抑制劑中對于臨床抗腫瘤治療的關(guān)鍵作用和機(jī)制。研究人員表示，這次發(fā)現(xiàn)證實(shí)了樹突狀細(xì)胞對于免疫治療尤其是PD-L1的關(guān)鍵性作用，對以后在臨床篩選病人和指導(dǎo)聯(lián)合用藥富有積極意義。

該研究的通訊作者徐偉博士是信達(dá)生物制藥集團(tuán)新藥生物與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)副總裁，他和研究團(tuán)隊(duì)通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)?zāi)M了樹突狀細(xì)胞在PD-L1抗體結(jié)合后誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞活動(dòng)增殖的機(jī)理。更重要的是，研究人員在兩個(gè)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)里發(fā)現(xiàn)了腎癌和非小細(xì)胞肺癌的病人在治療前的腫瘤組織里高表達(dá)樹突狀細(xì)胞的相關(guān)基因和臨床療效（總成活率）成正相關(guān)性。該雜志資深主編Pujanandez配發(fā)名為“免疫檢查點(diǎn)的搶座位游戲”的評論文章表示：“樹突狀細(xì)胞膜上的PD-L1/ B7.1交互結(jié)合性對PD-L1的治療有意義深遠(yuǎn)的免疫學(xué)和臨床指導(dǎo)價(jià)值。“

自2014年首個(gè)PD-1藥物上市以來，PD-1/PD-L1通路的抑制劑已給臨床抗腫瘤治療帶來了革命性的突破。這些藥物都通過特異性阻斷T細(xì)胞表面的導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的PD-1/程序性死亡受體配體1通路，重新激活淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性來治療腫瘤。在臨床上，盡管PD-1/PD-L1通路抑制劑在廣譜腫瘤科里都有效果，但是總體來說只有10-30%的病人能夠在臨床上獲益。如何預(yù)判具有什么樣生物學(xué)特質(zhì)的病人可以在用藥后控制腫瘤生長，直到目前一直都是個(gè)懸而未決的科學(xué)問題。

這種通過抗體去阻斷PD-1或者PD-L1，去除T細(xì)胞的“剎車”，重新活化T細(xì)胞的免疫力來殺死腫瘤的方法是一個(gè)完全以T細(xì)胞為中心的工作原理。所以，曾經(jīng)有理論說病人的腫瘤要首先表達(dá)PD-L1蛋白，用PD-1/PD-L1抑制劑才能有效。事實(shí)也確實(shí)顯示出類似效果——病人PD-L1表達(dá)越高，臨床療效越好。但是，后來發(fā)現(xiàn)一部分PD-L1陰性的病人也能在臨床上獲得很好的療效，同時(shí)，PD-L1陽性的病人也只是一部分臨床獲益。這些數(shù)據(jù)表明PD-1/PD-L1抑制劑存在其它未被發(fā)現(xiàn)的免疫機(jī)制。

本次研究的成果揭開了留給人們上述問題的面紗。研究文章指出，PD-L1有兩個(gè)配體，PD-1和B7.1，而B7.1是髓系細(xì)胞尤其是樹突狀細(xì)胞（Dendritic cells）上一個(gè)重要的共刺激配體。樹突狀細(xì)胞的B7.1能夠結(jié)合T細(xì)胞的CD28受體，這是T細(xì)胞獲得功能活動(dòng)的關(guān)鍵步驟。這項(xiàng)研究顯示，病人腫瘤里的樹突狀細(xì)胞同時(shí)表達(dá)PD-L1和B7.1，而PD-L1的表達(dá)量比B7.1的量高出至少20倍以上。這兩個(gè)分子在樹突狀表面相互結(jié)合，大量的PD-L1把B7.1“埋”在細(xì)胞膜，使得B7.1沒有機(jī)會去結(jié)合T細(xì)胞上的CD28，也就是說抗原提呈細(xì)胞失去了激活T細(xì)胞的能力。當(dāng)病人使用PD-L1抗體時(shí)，一部分抗體能夠結(jié)合樹突狀細(xì)胞上的PD-L1，阻斷PD-L1和B7.1的相互結(jié)合和包埋，使得B7.1被釋放出來，能夠再次結(jié)合到T細(xì)胞上的CD28，遂形成超強(qiáng)的免疫突觸（Immune Synapse）。

作者通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)?zāi)M了樹突狀細(xì)胞在PD-L1抗體結(jié)合后誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞活化增殖的機(jī)理，更重要的是在兩個(gè)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)里發(fā)現(xiàn)腎癌和非小細(xì)胞肺癌的病人在治療前的腫瘤組織里高表達(dá)樹突狀細(xì)胞的相關(guān)基因和臨床療效（總成活率）成正相關(guān)性。

這篇文章的另一個(gè)重要影響就是PD-1和PD-L1在腫瘤微環(huán)境里的工作原理是有細(xì)微差異的，雖然并沒有證據(jù)證明PD-L1由于在激活樹突狀細(xì)胞上的額外功能，使其在整個(gè)免疫激活通路上會優(yōu)于PD-1。但是這個(gè)新的發(fā)現(xiàn)帶給我們的思考是如果我們聯(lián)合PD-1和PD-L1是否可以給臨床帶來一個(gè)更優(yōu)效的協(xié)同增效。

據(jù)介紹，信達(dá)生物在研項(xiàng)目IBI318就是基于這樣一個(gè)全新的機(jī)理設(shè)計(jì)的PD-1/ PD-L1雙特異性抗體。它同時(shí)具備以下三個(gè)功能：①阻斷PD-1/ PD-L1而復(fù)活T細(xì)胞殺傷活性；②通過橋接PD-L1陽性腫瘤細(xì)胞和PD-1陽性T細(xì)胞，形成近距離的免疫突觸，促使T細(xì)胞獲得直接殺傷腫瘤細(xì)胞的功能；③如這篇《Science Translational Medicine》文章的提示，通過阻斷樹突狀細(xì)胞上的PD-L1/B7.1交互結(jié)合，釋放B7.1來共刺激T細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤的抗原提呈而誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性的T細(xì)胞分化和成熟。據(jù)悉，IBI318作為全球第一個(gè)PD-1/ PD-L1的雙特異性抗體，正在中美兩地進(jìn)行臨床Ⅰ期試驗(yàn)。