2019年4月3日/醫(yī)麥客 eMedClub/--對(duì)于近期的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）2019年年會(huì)，想必大家很是關(guān)切。在海報(bào)會(huì)議期間，Celldex Therapeutics就公布了該公司CDX-527雙特異性抗體以及靶向TAM受體的單克隆抗體的有希望的臨床前數(shù)據(jù)。

圖片來(lái)源：Smarter Analyst

CDX-527雙特異性抗體參與了免疫系統(tǒng)的兩大途徑，PD-1抑制和CD27共刺激。CDX-527包括一個(gè)新型有效的PD-L1抗體，以抑制PD-1檢查點(diǎn)通路；同時(shí)還包括一個(gè)CD27激動(dòng)型抗體結(jié)合域，以促進(jìn)CD27介導(dǎo)的T細(xì)胞共刺激。

在使用已研究的細(xì)胞系以及人原代培養(yǎng)細(xì)胞系的體外模型中，證實(shí)了CDX-527有效抑制了PD-1檢查點(diǎn)途徑，并有效實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞活化。

在表達(dá)人源CD27的轉(zhuǎn)基因小鼠中，使用鼠源PD-L1結(jié)合人源CD27形成的替代雙特異性抗體來(lái)檢測(cè)抗腫瘤活性。試驗(yàn)證明，在BCL1淋巴瘤模型中，雙特異性抗體顯示出有效地抗腫瘤活性，并且比CD27和PD-L1單克隆抗體的組合療法顯著更有效。

非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的初步研究也表明，CDX-527具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，未觀察到毒性。

可以說，在AACR上提供的臨床前研究數(shù)據(jù)表明了，這種雙特異性抗體候選藥物的安全性和益處，且比兩種抗體的組合療法具有更高的活性，支持推進(jìn)該候選藥物啟動(dòng)IND研究。

TAM受體是在先天免疫細(xì)胞中表達(dá)的受體酪氨酸激酶（RTK）亞家族，包括Tyro3、Axl以及MerTK。這些受體在免疫治療領(lǐng)域中具有重要作用，因?yàn)樗鼈冏鳛榫奘杉?xì)胞、樹突細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的檢查點(diǎn)分子，實(shí)行對(duì)腫瘤免疫的負(fù)調(diào)節(jié)。

Celldex提供的數(shù)據(jù)顯示，在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（MLR）中，靶向 MerTK、Axl和Tyro-3的候選單克隆抗體激活了骨髓細(xì)胞，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，增強(qiáng)了促炎細(xì)胞因子的釋放，增加了共刺激分子的表達(dá)，并且增強(qiáng)了T細(xì)胞活化。

同時(shí)，Celldex發(fā)現(xiàn)TAM特異性抗體的有效活性依賴于Fc受體與TAM受體的獨(dú)特偶聯(lián)。

而且，靶向MerTK的候選單克隆抗體在小鼠中引起了炎性細(xì)胞因子反應(yīng)，與人源細(xì)胞和MerTK缺陷小鼠中觀察到的反應(yīng)類似。在結(jié)腸癌模型中，單獨(dú)給藥和與PD-1抑制劑組合給藥都具有抗腫瘤活性。

這些數(shù)據(jù)支持對(duì)靶向TAM的單克隆抗體的開發(fā)，以作為一種具有全身給藥潛力的激活先天免疫應(yīng)答的療法。

對(duì)此，Celldex Therapeutics公司執(zhí)行副總裁兼首席科學(xué)家Tibor Keler博士表示：“我們的研究和開發(fā)工作中已經(jīng)產(chǎn)生了多種有希望的候選藥物，它們擴(kuò)充了我們的管線，并且或可滿足對(duì)于腫瘤免疫治療的重要需求。我們期待在未來(lái)一年中能夠繼續(xù)推進(jìn)CDX-527和TAM相關(guān)項(xiàng)目”。

Celldex Therapeutics致力于利用免疫系統(tǒng)的力量，打破一系列破壞性疾病的藥物開發(fā)的重大障礙。該公司的研發(fā)管線包括治療性抗體、抗體偶聯(lián)藥物、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑以及其他基于蛋白質(zhì)的治療藥物。

Celldex研發(fā)管線（圖片來(lái)源：celldex.com）

在去年的AACR年會(huì)上，Celldex Therapeutics也受邀參加，并主要匯報(bào)了CDX-3379和CDX-301的研究數(shù)據(jù)。

CDX-3379是一種人單克隆抗體，旨在阻斷ErbB3（HER3）的活性。ErbB3可能是調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活以及對(duì)靶向療法的抗性的重要受體，并且在多種腫瘤中表達(dá)，包括頭頸癌、甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌以及黑素瘤。CDX-3379的作用機(jī)制使其與該類開發(fā)中的其他藥物區(qū)別開來(lái)，因?yàn)樗軌蛲ㄟ^結(jié)合獨(dú)特的表位來(lái)阻斷配體非依賴性和配體依賴性ErbB3信號(hào)傳導(dǎo)。它具有良好的藥理學(xué)特征，包括相對(duì)于該類別中其他候選藥物的更長(zhǎng)的半衰期和更慢的清除率。CDX-3379還具有增強(qiáng)抗腫瘤活性和克服抗性的潛力，與其他靶向和細(xì)胞毒性療法組合以直接殺死腫瘤細(xì)胞。即使在難治性患者中，腫瘤細(xì)胞死亡和隨后釋放的新腫瘤抗原也有可能成為免疫腫瘤學(xué)方法聯(lián)合治療的重點(diǎn)。

進(jìn)行了1a / 1b期研究，包括單藥劑量遞增部分和組合擴(kuò)增組。該研究的單藥劑量遞增部分未確定最大耐受劑量，并且沒有劑量限制毒性。最常見的不良事件包括皮疹和腹瀉，主要是1級(jí)或2級(jí)。加入多種腫瘤類型的四個(gè)組合臂，用幾種靶向EGFR，HER2或BRAF的藥物評(píng)估CDX-3379。它們包括與愛必妥組合（N = 16），特羅凱（N = 8），Zelboraf （N = 9）和赫賽?。∟ = 10）?；颊呋加型砥诩膊〔⑶彝ǔ＿M(jìn)行大量預(yù)處理。在組合手臂中，最常見的不良事件是腹瀉，惡心，皮疹和疲勞。在Erbitux和Zelboraf組合臂中觀察到客觀反應(yīng)。在Erbitux組中，頭頸部癌癥患者有一種持久的完全反應(yīng)，他們之前曾接受過Erbitux治療并且是難治性的。在Zelboraf手臂，有患者兩個(gè)部分的反應(yīng)誰(shuí)患了肺癌，其中一人用Tafinlar治療過?，被認(rèn)為是難治性，以及與甲狀腺癌患者的響應(yīng)。

評(píng)估CDX-3379對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者潛在生物標(biāo)志物影響的機(jī)會(huì)研究結(jié)果于2018年4月在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上公布。研究納入了12名新診斷的HNSCC患者，他們?cè)谀[瘤切除前兩周接受了兩劑CDX-3379。CDX-3379在83％（10/12）的患者樣本中降低了磷酸化的ErbB3（pErbB3）水平，58％的患者（7/12）降低了大于或等于50％，這符合主要研究目標(biāo)。在手術(shù)前92％（11/12）的患者中觀察到穩(wěn)定的疾病，并且患有HPV陰性疾病的患者經(jīng)歷顯著的腫瘤縮?。ㄔl(fā)腫瘤中92％;轉(zhuǎn)移性病變中26％）。

CDX-3379耐受性良好，在2018年4月的AACR年會(huì)上也提供了CDX-3379和Erbitux組合在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的異種移植模型中的臨床前數(shù)據(jù)。結(jié)合CDX-3379和Erbitux比單獨(dú)使用Erbitux更有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)。機(jī)理研究表明組合中PD-L1表達(dá)減少。

正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

Celldex已開始對(duì)大約30名HPV陰性，耐受Erbitux的晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者與EGFR抑制劑Erbitux（西妥昔單抗）聯(lián)合開展CDX-3379的開放標(biāo)簽2期研究。使用抗PD1檢查點(diǎn)抑制劑，選擇范圍有限且預(yù)后特別差的人群。該研究的主要目標(biāo)是客觀反應(yīng)率。第二個(gè)目標(biāo)包括臨床受益反應(yīng)的評(píng)估，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，無(wú)進(jìn)展存活和總體存活，以及與組合相關(guān)的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。

CDX-301是可溶性，重組人類FMS樣酪氨酸激酶-3配體（Flt3L），通過獨(dú)特結(jié)合FMS樣酪氨酸激酶-3（Flt3，CD135）起作用，其在造血干細(xì)胞（HSC）、早期祖細(xì)胞、未成熟的胸腺細(xì)胞和穩(wěn)態(tài)樹突細(xì)胞上表達(dá)，導(dǎo)致這些細(xì)胞在骨髓、外周血和淋巴器官中的增殖、分化、發(fā)育和動(dòng)員。CDX-301正在針對(duì)多種腫瘤進(jìn)行臨床開發(fā)。Celldex認(rèn)為，CDX-301與公司其他專有產(chǎn)品相結(jié)合，可能為協(xié)同發(fā)展提供重要機(jī)會(huì)。為此，在CDX-1140的正在進(jìn)行的第1階段研究中，正在研究CDX-301與CDX-1140的組合。

CDX-301的1期研究評(píng)估了CDX-301的7種不同給藥方案，以基于安全性，耐受性和生物活性確定用于進(jìn)一步開發(fā)的合適劑量。該研究的數(shù)據(jù)與先前的臨床經(jīng)驗(yàn)一致，并證明CDX-301具有迄今為止可接受的安全性，并且可以在健康志愿者中動(dòng)員樹突細(xì)胞和造血干細(xì)胞群。該研究發(fā)表在2015年的骨髓移植雜志上。

來(lái)自研究者發(fā)起的CDX-301初步研究的早期有希望的數(shù)據(jù)于2018年4月在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)上舉行的全體會(huì)議上提出。這項(xiàng)正在進(jìn)行的第2階段研究正在評(píng)估CDX-301和立體定向放射治療（SBRT）在多達(dá)29名晚期非小型患者中的組合。細(xì)胞肺癌（NSCLC）。該報(bào)告包括來(lái)自9名患者的數(shù)據(jù)，其中7名患者先前接受過抗PD（L）1檢查點(diǎn)抑制劑治療。一周的治療過程包括皮下注射針對(duì)單個(gè)肺腫瘤病變的CDX-301和SBRT。報(bào)名正在進(jìn)行中。在總體上有56％（5/9）的患者和在PERCIST中經(jīng)歷部分反應(yīng)（PR）的100％（5/5）患者中實(shí)現(xiàn)了四周無(wú)進(jìn)展生存期（PFS4）。值得注意的是，在兩個(gè)月內(nèi)，56％（5/9）患者的非照射腫瘤中觀察到PRs; 通過免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（irRC）確認(rèn)3個(gè)PR（3/9）。在先前用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中，71％（5/7）經(jīng)歷了PRs和PFS4，而未接受抗PD（L）1治療的患者為0％（0/2）。SBRT與CDX-301聯(lián)合誘導(dǎo)并重新激活了對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑患有進(jìn)行性疾病的患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)。沒有觀察到劑量限制性毒性。