揭秘奧拉帕利的“前世今生”——卵巢癌靶向維持治療突破之旅

板橋胡同37號 2020-04-17

展開全文

PARP抑制劑研發(fā)的源頭，要追溯到1963年P(guān)aul Mandel等對PARP酶活性的描述報道，以及1964年P(guān)ierre Chambon等人正式發(fā)現(xiàn)PARP酶。

在此之后的20年里，科學(xué)家們不斷深入研究PARP酶的生物學(xué)功能，發(fā)現(xiàn)其參與DNA修復(fù)功能，如果抑制其酶活性，則會阻斷DNA修復(fù)。另一方面，有研究者發(fā)現(xiàn)一種非常有趣的現(xiàn)象，PARP與受損DNA緊密結(jié)合會產(chǎn)生細(xì)胞毒性。這些前期的生物學(xué)研究，表明PARP在DNA損傷修復(fù)中的重要角色，為PARP抑制劑的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。PARP酶催化PAR修飾介導(dǎo)的DNA單鏈損傷修復(fù)，以及PARP酶與DNA緊密結(jié)合不解離導(dǎo)致的細(xì)胞毒性，這兩種生物學(xué)性質(zhì)被用于指導(dǎo)PARP抑制劑的開發(fā)，成為PARP抑制劑的直接作用機(jī)制。

由于PARP的生物學(xué)功能是DNA損傷修復(fù)，而化療和放療都會產(chǎn)生大量的DNA損傷，因此在PARP抑制劑用于腫瘤治療的早期開發(fā)階段，被認(rèn)為可與這些治療方案聯(lián)用，增加化療藥物或放療的療效。

2008年，Plummer等人首次報道了Rucaparib和替莫唑胺聯(lián)用的I期臨床研究，驗(yàn)證了這樣的設(shè)想。但在后期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑會產(chǎn)生骨髓抑制的毒副作用，而化療和放療都有比較強(qiáng)的骨髓抑制作用，兩者毒副反應(yīng)的交叉重疊，使兩者聯(lián)合需要降低劑量和縮短給藥療程，從而導(dǎo)致療效下降。

探索PARP抑制劑單藥治療的起點(diǎn)，來自于2005年Nature雜志同期發(fā)表的兩篇文章，兩個研究團(tuán)隊(duì)分別報道BRCA突變的腫瘤對PARP抑制劑的敏感性，第一次證實(shí)PARP抑制劑與BRCA基因突變的“合成致死”效應(yīng)。4年后，奧拉帕利的一項(xiàng)I期臨床研究證實(shí)其在攜帶BRCA突變的卵巢癌等腫瘤的患者中具有顯著療效，并且具有合適的安全性和PK/PD 性質(zhì)，這是第一項(xiàng)PARP抑制劑在BRCA突變?nèi)巳褐械呐R床試驗(yàn)報道。

2010年，奧拉帕利在BRCA突變?nèi)巳褐械寞熜г诹硪豁?xiàng)概念驗(yàn)證性II期臨床研究中得到證實(shí)。隨后的另一項(xiàng)I期研究發(fā)現(xiàn)，奧拉帕利的療效與患者的鉑敏感狀態(tài)和化療線數(shù)有關(guān)，鉑敏感患者的療效明顯更好，化療線數(shù)越多，可能造成患者對PARP抑制劑耐藥性越大。在這項(xiàng)研究中，攜帶BRCA突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌鉑敏感患者對奧拉帕利的ORR高達(dá)69%，鉑耐藥患者為45%，而鉑抵抗患者僅23%。這為后續(xù)開發(fā)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療提供了證據(jù)。

研究人員也曾探索奧拉帕利與化療藥物的聯(lián)合使用。在II臨床研究Study12中，對于攜帶BRCA1/2突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌，奧拉帕利分為200mg和400mg組與脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)用，盡管兩個劑量奧拉帕利聯(lián)用組的PFS和ORR都高于脂質(zhì)體阿霉素，但均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。Study12作為隨機(jī)對照試驗(yàn)，也確定了奧拉帕利400mg BID作為推薦劑量（膠囊劑型未在國內(nèi)上市，請見文末標(biāo)注說明）。奧拉帕利作為單藥維持治療的方案，則由Study41研究確定。

Study41研究是一項(xiàng)評估奧拉帕利聯(lián)合化療用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌治療和隨后奧拉帕利單藥維持治療對比單用化療的療效與安全性的II期臨床研究。該研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管聯(lián)合用藥組的PFS顯著長于單用化療組，但生存曲線顯示PFS的延長主要來自于奧拉帕利單藥維持治療階段，因此推薦單藥維持治療方案。

2012年，奧拉帕利再次在兩項(xiàng)II期研究中顯示出顯著療效，尤其是對BRCA突變患者。其中一項(xiàng)研究顯示奧拉帕利對于高級別漿液性或未分化卵巢癌，即使是未攜帶BRCA突變的患者ORR也達(dá)到24%。另一項(xiàng)II期研究即Study19，第一項(xiàng)隨機(jī)對照的大型臨床研究證實(shí)了PARP抑制劑用于鉑敏感復(fù)發(fā)患者維持治療的療效，在該研究所有鉑敏感人群中奧拉帕利降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險達(dá)到65%，延長PFS 75%（中位PFS：奧拉帕利組為8.4個月，安慰劑組為4.8個月），并且13%的患者在5年時仍未進(jìn)展；而亞組分析顯示，對于BRCA突變患者，奧拉帕利維持治療的療效則更加顯著。2014年奧拉帕利獲得歐洲EMA批準(zhǔn)，成為全球第一個上市的PARP抑制劑。

隨后SOLO2研究、NOVA研究以及ARIEL3研究等大型III期臨床試驗(yàn)表明，PARP抑制劑用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌含鉑化療達(dá)到緩解后維持治療，無論患者是否攜帶BRCA基因突變，均可顯著延長患者PFS、降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險。因此，奧拉帕利在美國和中國等多個國家獲批用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療，并獲得NCCN卵巢癌指南推薦。

2018年，在ESMO大會上，SOLO1研究公布療效數(shù)據(jù)，奧拉帕利再次成為卵巢癌治療領(lǐng)域令人矚目的焦點(diǎn)。SOLO1研究顯示，奧拉帕利可顯著延長攜帶BRCAm的新診斷晚期卵巢癌的PFS，降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險達(dá)70%，并且使用奧拉帕利維持治療的患者高達(dá)60%的3年時仍未發(fā)生疾病進(jìn)展（安慰劑組僅27%）。SOLO1的療效被現(xiàn)場專家稱為卵巢癌治療史上前所未有，因此在2018年12月24日即迅速獲得FDA批準(zhǔn)用于一線BRCAm患者的維持治療，同時中國NMPA也在2019年11月30日批準(zhǔn)奧拉帕利用于一線BRCAm患者的維持治療。奧拉帕利用于一線BRCAm患者的維持治療，同樣也得到NCCN指南的高級別推薦，已成為新診斷卵巢癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一。

批號CN-44436效期2021-2-2

注：奧拉帕利在中國批準(zhǔn)的劑型是片劑，推薦劑量為300mg，每日2次。

參考文獻(xiàn)：向上滑動閱覽

1.Pilié, P. G., Tang, C., Mills, G. B., & Yap, T. A. (2018). State-of-the-art strategies for targeting the DNA damage response in cancer. Nature Reviews Clinical Oncology, 1.

2. Durkacz, B. W., Omidiji, O., Gray, D. A., & Shall, S. (1980). (ADP-ribose) n participates in DNA excision repair. Nature, 283(5747), 593.

3. Satoh, M. S., & Lindahl, T. (1992). Role of poly (ADP-ribose) formation in DNA repair. Nature, 356(6367), 356.

4. Taylor, K. N., & Eskander, R. N. (2018). PARP inhibitors in epithelial ovarian cancer. Recent patents on anti-cancer drug discovery, 13(2), 145-158.

5. Pommier, Y., O’Connor, M. J., & de Bono, J. (2016). Laying a trap to kill cancer cells: PARP inhibitors and their mechanisms of action. Science translational medicine, 8(362), 362ps17-362ps17.

6. Plummer, R., Jones, C., Middleton, M., Wilson, R., Evans, J., Olsen, A., ... & Harris, A. (2008). Phase I study of the poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor, AG014699, in combination with temozolomide in patients with advanced solid tumors. Clinical cancer research, 14(23), 7917-7923.

7. Plummer, R., Lorigan, P., Steven, N., Scott, L., Middleton, M. R., Wilson, R. H., ... & Abbattista, A. (2013). A phase II study of the potent PARP inhibitor, Rucaparib (PF-01367338, AG014699), with temozolomide in patients with metastatic melanoma demonstrating evidence of chemopotentiation. Cancer chemotherapy and pharmacology, 71(5), 1191-1199.

8. Bryant, H. E., Schultz, N., Thomas, H. D., Parker, K. M., Flower, D., Lopez, E., ... & Helleday, T. (2005). Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase. Nature, 434(7035), 913.

9. Farmer, H., McCabe, N., Lord, C. J., Tutt, A. N., Johnson, D. A., Richardson, T. B., ... & Martin, N. M. (2005). Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature, 434(7035), 917.

10. Fong, P. C., Boss, D. S., Yap, T. A., Tutt, A., Wu, P., Mergui-Roelvink, M., ... & Ashworth, A. (2009). Inhibition of poly (ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. New England Journal of Medicine, 361(2), 123-134.

11. Tutt, A., Robson, M., Garber, J. E., Domchek, S. M., Audeh, M. W., Weitzel, J. N., ... & Wardley, A. (2010). Oral poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. The Lancet, 376(9737), 235-244.

12. Fong, P. C., Yap, T. A., Boss, D. S., Carden, C. P., Mergui-Roelvink, M., Gourley, C., ... & A'Hern, R. (2010). Poly (ADP)-ribose polymerase inhibition: frequent durable responses in BRCA carrier ovarian cancer correlating with platinum-free interval. Journal of clinical oncology, 28(15), 2512-2519.

13. Kaye, S. B., Lubinski, J., Matulonis, U., Ang, J. E., Gourley, C., Karlan, B. Y., ... & Safra, T. (2011). Phase II, open-label, randomized, multicenter study comparing the efficacy and safety of olaparib, a poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer. Journal of clinical oncology, 30(4), 372-379.

14. Oza, A. M., Cibula, D., Benzaquen, A. O., Poole, C., Mathijssen, R. H., Sonke, G. S., ... & Mahner, S. (2015). Olaparib combined with chemotherapy for recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 trial. The lancet oncology, 16(1), 87-97.

15． Gelmon, K. A., Tischkowitz, M., Mackay, H., Swenerton, K., Robidoux, A., Tonkin, K., ... & Yerushalmi, R. (2011). Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre, open-label, non-randomised study. The lancet oncology, 12(9), 852-861.

16. Ledermann, J., Harter, P., Gourley, C., Friedlander, M., Vergote, I., Rustin, G., ... & Matei, D. (2012). Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. New England Journal of Medicine, 366(15), 1382-1392.

17. Ledermann, J. A., Harter, P., Gourley, C., Friedlander, M., Vergote, I., Rustin, G., ... & Matei, D. (2016). Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy: an updated analysis from a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. The lancet oncology, 17(11), 1579-1589.

18. 網(wǎng)頁：Lynparza?approved in the European Union as first-in-class treatment – AstraZeneca

19. Pujade-Lauraine, E., Ledermann, J. A., Selle, F., Gebski, V., Penson, R. T., Oza, A. M., ... & Friedlander, M. (2017). Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 18(9), 1274-1284.

20. Coleman, R. L., Oza, A. M., Lorusso, D., Aghajanian, C., Oaknin, A., Dean, A., ... & Leary, A. (2017). Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 390(10106), 1949-1961.

21. Mirza, M. R., Monk, B. J., Herrstedt, J., Oza, A. M., Mahner, S., Redondo, A., ... & Ben-Baruch, N. E. (2016). Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. New England Journal of Medicine, 375(22), 2154-2164.

22. 奧拉帕利-中國-利普卓藥品說明書

23. 奧拉帕利-美國-Lynparza藥品說明書

24. 2019 V3 NCCN ovarian guidelines

25. Moore K,et al.Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer.N Engl J Med 2018;379(26):2495-2505.

聲明：本資料中涉及的信息僅供參考，請遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見或指導(dǎo)。

文章轉(zhuǎn)載、媒體合作請聯(lián)系小編：yiisherning

本站是提供個人知識管理的網(wǎng)絡(luò)存儲空間，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，不代表本站觀點(diǎn)。請注意甄別內(nèi)容中的聯(lián)系方式、誘導(dǎo)購買等信息，謹(jǐn)防詐騙。如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請點(diǎn)擊一鍵舉報。

轉(zhuǎn)藏 分享

QQ空間 QQ好友新浪微博微信

獻(xiàn)花（0） +1

來自：板橋胡同37號 > 《靶藥》

舉報/認(rèn)領(lǐng)