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2020年12月14，恒瑞開發(fā)的PARP抑制劑氟唑帕利正式獲得NMPA批準(zhǔn)上市，用于既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變(gBRCAm)的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。這是首款上市的國(guó)產(chǎn)PARP抑制劑，考慮到恒瑞的產(chǎn)品銷售能力，想必對(duì)手們對(duì)此都無法小覷。 PARP抑制劑賽道的新勢(shì)力不僅有氟唑帕利，百濟(jì)神州的帕米帕利已在2020年提交上市申請(qǐng)，有望于2021年獲批。而PARP賽道的“龍頭”阿斯利康在2020年更是亮相了另外一款PARP抑制劑AZD5305。如此情形難免令人好奇，PARP抑制劑賽道的角逐將會(huì)掀起怎樣的“血雨腥風(fēng)”？在此僅從藥物本身做一分析展示，供大家參考。 提起PARP，想必大家已經(jīng)不再陌生。PARP在DNA單鏈堿基切除、修復(fù)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在同源重組缺陷（HRD）腫瘤中，腫瘤細(xì)胞的DNA雙鏈無法修復(fù)，PARP抑制劑又阻斷單鏈修復(fù)，從而形成“合成致死”效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。  來源：https:///10.6004/jnccn.2018.7031合成致死的概念最早在1922年提出，而PARP抑制劑早期是作為化療增敏劑開發(fā)。2005年，合成致死得到概念性驗(yàn)證，PARP抑制劑進(jìn)入嶄新的研究領(lǐng)域。作為首個(gè)驗(yàn)證合成致死概念的靶標(biāo)，PARP抑制劑的適應(yīng)癥已然拓展至多個(gè)瘤種。 目前，全球共有5款PARP抑制劑獲批上市，分別為奧拉帕利、魯卡帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕尼和氟唑帕利。銷售業(yè)績(jī)上，當(dāng)前的市場(chǎng)份額主要被奧拉帕利、魯卡帕尼和尼拉帕利占據(jù)。據(jù)GlobalData報(bào)告評(píng)估，預(yù)計(jì)到2028年，已獲批的3個(gè)PARP抑制劑全球銷售總額將達(dá)到280億美元，貢獻(xiàn)整個(gè)卵巢癌市場(chǎng)40%的銷售份額。  來源：醫(yī)藥魔方報(bào)告  氟唑帕利由于分子結(jié)構(gòu)修飾較小，有望完全保留對(duì)蛋白的相關(guān)作用力。根據(jù)文獻(xiàn)資料，氟唑帕利確實(shí)與奧拉帕利空間構(gòu)象極為相似，基本保留了奧拉帕利與蛋白的相關(guān)作用力。經(jīng)過分子對(duì)接，也重現(xiàn)了這種吻合性。  來源：DOI: 10.1111/cas.13947 體外研究中，文獻(xiàn)報(bào)道了氟唑帕利在母性大鼠的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征。單次口服劑量4 mg/kg后，氟唑帕利的暴露量（AUC 0-24小時(shí)）為3293.1μg·h /L，高于文獻(xiàn)報(bào)道的奧拉帕尼5 mg/kg（2380μg·h /L）。并且，氟唑帕利的生物利用度（35.8％）也高于奧拉帕尼（<20％）。利用體外的腫瘤異種模型中，也對(duì)氟唑帕利和奧拉帕利進(jìn)行了對(duì)照研究。  來源：DOI: 10.1111/cas.13947 氟唑帕利的III期FZPL-III-301-OC研究詳細(xì)數(shù)據(jù)尚未公布，僅是2020年9月28日公告取得陽性結(jié)果。根據(jù)此前公布的II期數(shù)據(jù)，113例接受過兩次或兩次以上基于鉑類化療方案治療的種系BRCA1或BRCA2突變且對(duì)鉑敏感的復(fù)發(fā)性高級(jí)別漿液性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成年患者（18歲），每天兩次口服150 mg氟唑帕利膠囊治療。在數(shù)據(jù)截止日期（2019年4月15日），可評(píng)估療效患者103例（隨訪8周）。ORR和疾病控制率（DCR）分別為64.1％（66/103）和95.1％（98/103），在9例（8.7％）中觀察到完全緩解（CR）。尚未達(dá)到中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）和無進(jìn)展生存期（PFS）。108名患者中發(fā)生了任何與治療相關(guān)的不良事件（TRAE）（95.6％），最常見（20％）的TRAEs為惡心（55.8％）、疲勞（47.8％）、白細(xì)胞減少（44.2％）、貧血或血紅蛋白減少（42.5％）、中性粒細(xì)胞減少（31.9％）、食欲降低（30.1％）、血小板減少癥（29.1％）和嘔吐（23.9％）。最常見的3級(jí)TRAEs是貧血/血紅蛋白降低，出現(xiàn)緊急治療的AEs分別導(dǎo)致31.0％和21.1％的患者中斷治療和降低劑量。 作為國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的PARP抑制劑，奧拉帕利在HER2陰性、胚系BRCA突變的轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的末線治療中，單藥治療比標(biāo)準(zhǔn)治療具有明顯的優(yōu)勢(shì)，ORR為59.9%，其中CP為9.0%。  作為國(guó)內(nèi)唯一的不需要進(jìn)行BRCA檢測(cè)的PARP抑制劑，尼拉帕利則在末線或一線維持治療中顯示了顯著的延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期獲益。  在所有癌癥中，約有10％-30％會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，影響了許多患者治療和預(yù)后。帕米帕利在立項(xiàng)時(shí)瞄準(zhǔn)了提高選擇性和腦滲透性，具有腦滲透作用的PARP抑制劑是神經(jīng)膠質(zhì)瘤或其他具有腦轉(zhuǎn)移瘤治療的先決條件。彼時(shí)，雖然PARP抑制劑有了更多的分子骨架參考，但帕米帕利或許更受維利帕尼（ABT-888）、魯卡帕尼（rucaparib）和他拉唑帕尼（talazoparib）的影響，其中維利帕尼（ABT-888）是少有的幾個(gè)具有腦滲透性PARP抑制劑。  結(jié)合結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（SAR）研究和蛋白空間，百濟(jì)對(duì)一系列四環(huán)或五環(huán)稠雜環(huán)進(jìn)行了不同取代基化合物的合成與活性評(píng)價(jià)，最終發(fā)現(xiàn)了帕米帕利（BGB290，139）。  來源：dx./10.1021/acs.jmedchem.0c01346 帕米帕利（BGB290，139）分別對(duì)PARP-1和PARP-2表現(xiàn)出優(yōu)異的效力，IC50分別為1.3和0.9nM，對(duì)TNKS-1和TNKS-2的選擇性較好（IC50分別為 230和140nM）。帕米帕利（BGB290，139）也顯示出色的藥代動(dòng)力學(xué)特性，文獻(xiàn)披露達(dá)到幾乎100％的口服生物利用度和顯著的腦滲透能力。帕米帕利在BRCA1突變的異種移植模型中作為單一藥劑表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。并且，帕米帕利不是Pgp底物，也不抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。因此，可能具有幫助患者對(duì)抗耐藥性的潛力。 
來源：dx./10.1021/acs.jmedchem.0c01346 2020年7月，帕米帕利膠囊提交國(guó)內(nèi)上市申請(qǐng)，擬用于存在已知致病或疑似致病的胚系BRCA突變的既往接受過兩線或兩線以上化療的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療，并同期被納入優(yōu)先審評(píng)程序。
在ESMO2020會(huì)議上，帕米帕利在BRCA突變或野生型以及對(duì)鉑敏感/耐藥的晚期卵巢癌（aOC）患者的臨床II期結(jié)果（NCT03333915）公布。研究共納入113例已知/懷疑存在BRCA1/2突變且先前化療≥2線的aOC患者，分為鉑敏感（cohort1）和鉑耐藥（cohort 2）兩個(gè)隊(duì)列。數(shù)據(jù)截止時(shí)，中位隨訪時(shí)間為12.2個(gè)月。結(jié)果顯示，帕米帕利在鉑敏感隊(duì)列中（cohort 1）ORR（IRC）為64.6％，其中，CR約10%；DoR中位數(shù)為14.5 m（95％CI，11.1-NE），無進(jìn)展生存期（PFS）為15.2 m（95％CI，10.35-NE），中位總生存率尚未成熟。 2020年11月25日，阿斯利康在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站公開了一項(xiàng)最新研究（NCT04644068），旨在評(píng)估PARP抑制劑AZD5305單獨(dú)或聯(lián)合使用的安全性、耐受性和抗癌活性。 AZD5305的研發(fā)意義和藥物詳細(xì)信息尚不清晰，但作為首家上市PARP抑制劑的公司，阿斯利康此次申報(bào)第二款PARP抑制劑，不外乎是為了解決PARP耐藥或提高安全性以及治療效果等。雖然，PARP抑制劑的報(bào)道了多種耐藥機(jī)制，包括體細(xì)胞突變，上調(diào)藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如PgP；以及BRCA基因的二次突變，從而恢復(fù)BRCA功能等。但是，耐藥患者的人群數(shù)量以及所占比例等并未見過多報(bào)道。 來源：醫(yī)藥魔方報(bào)告 然而，如果是為了提高安全性和治療效果，AZD5305的前途依然難測(cè)。首先，將面臨眾多PARP抑制劑圍堵，AZD5305的安全性或者療效，能否殺出重圍，尚不得而知。其次，也要面臨奧拉帕利甚至多款PARP仿制藥競(jìng)爭(zhēng)，AZD5305臨床獲益究竟幾何，或許也只能頭對(duì)頭研究來說明。 但是，PARP新晉成員確實(shí)來了，風(fēng)云如何變幻，也只能，靜待花開花落。
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