高脂血癥的藥物選擇。

血脂異常通常指血清中血清總膽固醇（TC）和或甘油三酯（TG）水平升高，俗稱高脂血癥。實(shí)際上血脂異常也泛指包括低高密度脂蛋白膽固醇血癥（低HDL-C血癥）在內(nèi)的各種血脂異常。而目前降脂藥物種類繁多，各有不同優(yōu)勢。

血脂異常分類較繁雜，最簡單的有病因分類和臨床分類二種，最實(shí)用的是臨床分類。

按病因分類

根據(jù)病因分類，血脂異常分為原發(fā)性高脂血癥和繼發(fā)性高脂血癥：

原發(fā)性高脂血癥：除了不良生活方式(如高能量、高脂和高糖飲食、過度飲酒等)與血脂異常有關(guān)，大部分原發(fā)性高脂血癥是由于單一基因或多個(gè)基因突變所致。

繼發(fā)性高脂血癥：繼發(fā)性高脂血癥是指由于其他疾病所引起的血脂異常。

按臨床分類

臨床上調(diào)脂藥物大體上可分為兩大類：主要降低膽固醇的藥物和主要降低TG的藥物以及新型降脂藥物。

其中他汀類藥物是血脂異常藥物治療的基石，推薦將中等強(qiáng)度的他汀作為中國血脂異常人群的常用藥物；他汀不耐受或膽固醇水平不達(dá)標(biāo)者或嚴(yán)重混合型高脂血癥者，應(yīng)考慮調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用。

他汀類藥物亦稱3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，能夠抑制膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，減少膽固醇合成，繼而上調(diào)細(xì)胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體，加速血清LDL分解代謝，此外還可抑制極低密度脂蛋白（VLDL）合成。

因此他汀類能顯著降低血清TC、LDL-C和Apo B水平，也能降低血清TG水平和輕度升高HDL-C水平。

他汀類藥物適用于高膽固醇血癥、混合型高脂血癥和動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者。目前國內(nèi)臨床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。

表2：他汀類藥物降低膽固醇強(qiáng)度與藥物劑量 

▎他汀類常見不良反應(yīng)

絕大多數(shù)人對他汀的耐受性良好，其不良反應(yīng)多見于接受大劑量他汀治療者。

（1）肝功能異常

主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，呈劑量依賴性。

轉(zhuǎn)氨酶高達(dá)正常值上限3倍以上及合并總膽紅素升高患者，應(yīng)減量或停藥。

對于轉(zhuǎn)氨酶升高在正常值上限3倍以內(nèi)者，可在原劑量或減量的基礎(chǔ)上進(jìn)行觀察，部分患者經(jīng)此處理轉(zhuǎn)氨酶可恢復(fù)正常。

失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀類藥物應(yīng)用禁忌證。

（2）肌肉不良反應(yīng)

包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解?；颊哂屑∪獠贿m和(或)無力，且連續(xù)檢測肌酸激酶呈進(jìn)行性升高時(shí)，應(yīng)減少他汀劑量或停藥。

（3）長期服用他汀有增加新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)，屬他汀類效應(yīng)。

他汀對心血管疾病的總體益處遠(yuǎn)大于新增糖尿病危險(xiǎn)，無論是糖尿病高危人群還是糖尿病患者，有他汀治療適應(yīng)證者都應(yīng)堅(jiān)持服用此類藥物。

（4）其他

他汀治療可引起認(rèn)知功能異常、頭痛、失眠、抑郁癥以及消化道癥狀等，一般都可以耐受。

1.2膽固醇吸收抑制劑

膽固醇吸收抑制劑的代表藥物為依折麥布，依折麥布能有效抑制腸道內(nèi)膽固醇的吸收。

臨床用法：依折麥布的推薦劑量為10 mg/d，其安全性和耐受性良好，不良反應(yīng)輕微且多為一過性，主要表現(xiàn)為頭疼和消化道癥狀，與他汀聯(lián)用也可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶增高和肌痛等不良反應(yīng)，禁用于妊娠期和哺乳期。

1.3膽酸螯合劑

膽酸螯合劑為堿性陰離子交換樹脂，可阻斷腸道內(nèi)膽汁酸中膽固醇的重吸收。

臨床用法：

• 考來烯胺5 g/次，3次/d；

• 考來替泊5 g/次，3次/d；

• 考來維侖1.875 g/次，2次/d。

與他汀類聯(lián)用，可明顯提高調(diào)脂療效。

常見不良反應(yīng)有胃腸道不適、便秘、影響某些藥物的吸收。

此類藥物的絕對禁忌證為異常B脂蛋白血癥和血清TG>4.5retool/L(400 mg/dl)。

1.4普羅布考

普羅布考通過摻入LDL顆粒核心中，影響脂蛋白代謝，使LDL易通過非受體途徑被清除。

常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，也可引起頭暈、頭痛、失眠、皮疹等，極為少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為QT間期延長。室性心律失常、QT間期延長、血鉀過低者禁用。

1.5其他降低膽固醇的調(diào)脂藥

多廿烷醇是從甘蔗蠟中提純的一種含有8種高級脂肪伯醇的混合物，常用劑量為10～20 mg/d，調(diào)脂作用起效慢，不良反應(yīng)少見。

貝特類通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator activatedreceptor-α，PPARα)和激活脂蛋白脂酶(lipoproteinlipase，LPL)而降低血清TG水平和升高HDL-C水平。

常用的貝特類藥物有：

• 非諾貝特片0.1 g/次，3次/d；

• 微?；侵Z貝特0.2 g/次，1次/d；

• 吉非貝齊0.6 g/次，2次/d；

• 苯扎貝特0.2 g/次。

常見不良反應(yīng)與他汀類藥物類似，包括肝臟、肌肉和腎毒性等，血清肌酸激酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平升高的發(fā)生率均<1％。

煙酸也稱作維生素B3，屬人體必需維生素。大劑量時(shí)具有降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的作用。調(diào)脂作用與抑制脂肪組織中激素敏感脂酶活性、減少游離脂肪酸進(jìn)入肝臟和降低VLDL分泌有關(guān)。

煙酸有普通和緩釋2種劑型，以緩釋劑型更為常用。緩釋片常用量為1～2 g/次，1次/d。建議從小劑量(0.375～0.5 g/d)開始，睡前服用；4周后逐漸加量至最大常用劑量。

最常見的不良反應(yīng)是顏面潮紅，其他有肝臟損害、高尿酸血癥、高血糖、棘皮癥和消化道不適等，慢性活動性肝病、活動性消化性潰瘍和嚴(yán)重痛風(fēng)者禁用。

魚油主要成分為n-3脂肪酸即ω-3脂肪酸。常用劑量為0.5～1.0 g/次，3次/d，主要用于治療高TG血癥。不良反應(yīng)少見包括消化道癥狀，少數(shù)病例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶或肌酸激酶輕度升高，偶見出血傾向。

微粒體TG轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、ApoB100合成抑制劑、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9/kexin9型(PCSK9)抑制劑。

1. 他汀與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用

兩種藥物分別影響膽固醇的合成和吸收，可產(chǎn)生良好協(xié)同作用。聯(lián)合治療可使血清LDL-C在他汀治療的基礎(chǔ)上再下降18％左右，且不增加他汀的不良反應(yīng)。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)觀察到依折麥布與不同種類他汀聯(lián)用有良好的調(diào)脂效果，同時(shí)降低心血管事件。對于中等強(qiáng)度他汀治療膽固醇水平不達(dá)標(biāo)或不耐受者，可考慮低/中強(qiáng)度他汀與依折麥布聯(lián)合治療(I 類推薦，B級證據(jù))。

2. 他汀與貝特聯(lián)合應(yīng)用

兩者聯(lián)用能更有效降低LDL-C和TG水平及升高HDL-C水平，降低sLDL-C。既往研究提示，他汀與非諾貝特聯(lián)用可使高TG伴低HDL-C水平患者心血管獲益。非諾貝特適用于嚴(yán)重高TG血癥伴或不伴低HDL-C水平的混合型高脂血癥患者，尤其是糖尿病和代謝綜合征時(shí)伴有的血脂異常，高危心血管疾病患者他汀治療后仍存在TG或HDL-C水平控制不佳者。

由于他汀類和貝特類藥物代謝途徑相似，均有潛在損傷肝功能的可能，并有發(fā)生肌炎和肌病的危險(xiǎn)，合用時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)會增多，因此，他汀類和貝特類藥物聯(lián)合用藥的安全性應(yīng)高度重視。

吉非貝齊與他汀類藥物合用發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性相對較多，開始合用時(shí)宜都用小劑量，采取晨服貝特類藥物，晚服他汀類藥物的方式，避免血藥濃度的顯著升高，并密切監(jiān)測肌酶和肝酶，如無不良反應(yīng)，可逐步增加他汀劑量。

3.他汀與PCSK9抑制劑聯(lián)合應(yīng)用

盡管PCSK9抑制劑尚未在中國上市，他汀類與PCSK9抑制劑聯(lián)合應(yīng)用已成為歐美國家治療嚴(yán)重血脂異常尤其是家族性高膽固醇血癥（FH）患者的聯(lián)合方式，可較任何單一的藥物治療帶來更大程度的LDL-C水平下降，提高達(dá)標(biāo)率。

4. 他汀類與n-3脂肪酸聯(lián)合應(yīng)用

他汀類與魚油制劑n-3脂肪酸聯(lián)合應(yīng)用可用于治療混合型高脂血癥，且不增加各自的不良反應(yīng)。由于服用較大劑量n-3脂肪酸有增加出血的危險(xiǎn)，并增加糖尿病和肥胖患者熱卡攝入，不宜長期應(yīng)用。