急性腎損傷(AKI)是危重癥患者常見的并發(fā)癥。急性腎損傷后腎功能恢復(fù)程度對該患者短期和長期死亡率、后期進(jìn)展為慢性腎臟病(CKD)和可能發(fā)生的心血管事件均帶來顯著影響，因此最大程度地恢復(fù)腎功能應(yīng)該是預(yù)防和治療各種因素導(dǎo)致的AKI的目標(biāo)。但腎臟的恢復(fù)過程遠(yuǎn)沒有那么簡單，部分因素是由于評估腎臟功能的檢測方法的局限性。2017年6月在《intensive care of medicine》雜志上，L. G. Forni等討論了評價腎臟恢復(fù)過程中的常見診療誤區(qū)以及為將來的診療方法改進(jìn)提供了一些建議，同時也回顧了腎臟恢復(fù)過程的流行病學(xué)特征以及AKI與CKD之間的聯(lián)系。最終，作者強調(diào)了AKI患者出院后隨訪的重要性并對其在臨床實踐中的應(yīng)用提出了建議。文中重點強調(diào)，一是AKI后腎臟不恢復(fù)的危險因素主要是年齡、CKD、伴隨疾病、AKI嚴(yán)重程度及疾病評分；二、AKI和CKD是相互關(guān)聯(lián)的，兩者有共同特征；三、盡管有許多局限性，但AKI的完全恢復(fù)最好是定義為：按照AKI標(biāo)準(zhǔn)評估患者已不存在AKI，AKI的部分恢復(fù)定義為：按AKI分級，患者治療后級別下降。四，在一次AKI事件之后，對血清肌酐和尿蛋白的連續(xù)隨訪、檢測可以判斷腎臟損害和預(yù)防腎功能進(jìn)一步惡化。促進(jìn)腎臟恢復(fù)的措施與預(yù)防腎臟損害的措施類似，但促進(jìn)腎臟恢復(fù)的干預(yù)措施依然是實驗性的。

雖然AKI有時被認(rèn)為是由血清肌酐改變造成的輕微的損傷，但隨著AKI概念的引入和逐漸被接受，重癥監(jiān)護室和腎臟?？漆t(yī)師已逐漸注意到發(fā)生AKI后的幸存者潛在的晚期并發(fā)癥，可能會帶來進(jìn)展性和持續(xù)性的腎臟損傷，并可能進(jìn)展至依賴透析的終末期腎病。然而，一次AKI事件的結(jié)果不能被簡單的認(rèn)為必然發(fā)展為長期腎臟替代治療或腎臟完全恢復(fù)的二元論。一些學(xué)者強調(diào)了慢性腎病進(jìn)展的巨大風(fēng)險，除了與ESKD有關(guān)以外，AKI與短期和長期死亡率的增加有很大關(guān)系。這種關(guān)聯(lián)并不一定意味著因果關(guān)系，但也可能表明一種常見的潛在疾病過程（圖1）。因此，問題出現(xiàn)了，“在AKI之后，我們所說的腎臟恢復(fù)是指什么?”此外,目前還缺乏一個有效的能改變診斷明確的AKI患者急性進(jìn)程的治療方法,所以當(dāng)前的工作重點應(yīng)該轉(zhuǎn)向AKI預(yù)防和恢復(fù)階段促進(jìn)腎臟的修復(fù)。

腎臟恢復(fù)在病理生理 

AKI發(fā)生后腎臟修復(fù)的機制一般采用缺血性AKI的動物模型進(jìn)行研究，特點是近端小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落和炎細(xì)胞浸潤，部分腎間質(zhì)組織可見再生細(xì)胞重新填充受損的腎小管。既往關(guān)于再生過程中的細(xì)胞的來源是內(nèi)源性腎小管上皮細(xì)胞、成人腎干細(xì)胞還是骨髓來源干細(xì)胞引起很多爭議，現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明再生主要依靠幸存的內(nèi)源性腎小管上皮細(xì)胞，以及通過分泌生長因子發(fā)揮旁分泌作用的骨髓來源干細(xì)胞。

    在某些特定情況下，腎臟恢復(fù)與炎癥、纖維化、血管稀疏導(dǎo)致細(xì)胞和組織的恢復(fù)異常，最終導(dǎo)致CKD的發(fā)生。損傷的頻率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時間以及損傷前的腎功能儲備（年齡、患者之前存在CKD）是腎臟恢復(fù)不良的危險因素，受損的腎小管上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在這個不良的修復(fù)過程中起到重要作用。細(xì)胞周期在G2期阻滯、腎小管上皮細(xì)胞去分化，導(dǎo)致促炎因子以及纖維化相關(guān)因子產(chǎn)生增加，同時促纖維化信號的產(chǎn)生以及成纖維細(xì)胞增殖，最終加重了腎臟損傷過程。腎臟的基因表達(dá)譜可作為腎臟損傷的分子標(biāo)志物和識別修復(fù)過程中的分子調(diào)控通路(圖2)。充分研究并理解損傷修復(fù)的機制可為治療干預(yù)損傷過程提供新的治療靶點。因此，用于抑制纖維化或增強內(nèi)源性修復(fù)過程的策略可能會更具前景。

腎臟恢復(fù)的臨床定義

腎臟恢復(fù)評價的缺陷——腎功能基線水平的評估

準(zhǔn)確定義腎功能恢復(fù)需要對腎功能基線水平進(jìn)行可靠的評估，從而可以區(qū)分患者是存在腎功能未恢復(fù)還是既往有慢性腎臟病病史。因此，從基層醫(yī)院或者專家處獲得患者腎功能的基線水平是至關(guān)重要的。如果不能獲得門診患者平均肌酐水平或者估算的腎小球濾過率，eGFR，那么，在急性疾病發(fā)病前的7-365天最新的肌酐值通常被認(rèn)為是反應(yīng)腎功能基線水平最好的指標(biāo)。

評估腎臟恢復(fù)的時間

    在目前的文獻(xiàn)中，對腎臟恢復(fù)時間的評價意見不一，一些研究認(rèn)為“恢復(fù)”后的3-7天決定了是短暫的AKI還是持續(xù)的AKI；大多數(shù)研究報道患者出院時腎功能均恢復(fù)，然而，這種評估應(yīng)該在一個固定的時間點，如AKI后3個月會更合理，這個時間是腎臟由AKI向CKD過渡的時間，延遲評估也能減少因肌肉減少對肌酐水平的影響帶來的問題。最近，急性疾病質(zhì)量提升組織（ADQI）建議將AKI（前7天）從急性腎臟病AKD（AKI持續(xù)7-90天）和CKD（90天以后）區(qū)分出來，這就為腎臟損傷后腎功能恢復(fù)在時間方面建立了一個框架(圖 3)

腎臟恢復(fù)的定義

在過去，腎功能恢復(fù)通常被定義為有透析要求的AKI患者脫離了腎臟替代治療。近來，由于患者的長期預(yù)后不良，那些不太嚴(yán)重的AKI中未恢復(fù)的腎功情況受到了更多的關(guān)注。AKI的部分恢復(fù)定義為在AKI分級中級別下降，腎臟恢復(fù)可以出現(xiàn)在導(dǎo)致AKI損傷后的早期階段，或者在其后的AKD時期（圖3）。然而，在發(fā)病前肌酐水平不詳?shù)幕颊邞?yīng)用肌酐標(biāo)準(zhǔn)評估可能會低估了腎臟的恢復(fù)，或者在危重癥病程中忽略了肌肉質(zhì)量丟失而高估了腎臟的恢復(fù)，對這兩者的鑒別很重要。因為腎小管分泌肌酐，其對增加GFR也做出了貢獻(xiàn)，故應(yīng)用肌酐清除率會高估患者的GFR。

未來的方向

評估AKI前、后GFR的測量結(jié)果可以被認(rèn)為是腎臟恢復(fù)理想的定義，而評估AKI前、后腎臟功能儲備能力能更好的反應(yīng)腎臟恢復(fù)。然而，在可預(yù)測的事件（如擇期大手術(shù)）之外，收集這些數(shù)據(jù)不太可能。盡管如此，以下將討論一些能改善評估腎臟恢復(fù)的潛在的方法。

肌酐清除率的測量

    從ICU出院的患者身上收集尿液和測定血清肌酐來測定肌酐清除率可能是一種探索的方向，正如目前的eGFR方法不是沒有批評者，但這種方法是現(xiàn)成，而且經(jīng)濟實用；對ICU或者出院患者測定肌酐清除率，可以作為隨訪的一個基線。

腎功能儲備的測量

腎功能儲備被定義為負(fù)荷試驗（如急性蛋白負(fù)荷試驗）后GFR增加的能力。這種測定在ICU中很難執(zhí)行，而且在AKI事件之前很少有患者有這樣的數(shù)據(jù)。然而，評估腎功能儲備有助于識別那些處于進(jìn)展的CKD或AKI復(fù)發(fā)風(fēng)險中的患者（表1）。

動態(tài)的eGFR

    動態(tài)的eGFR是一種通過在非穩(wěn)態(tài)情況下用肌酐的變化率來測量潛在腎功能的數(shù)學(xué)方法，已經(jīng)在AKI進(jìn)展期和恢復(fù)期被用作GFR變化的早期監(jiān)測指標(biāo)。盡管與新穎的AKI生物標(biāo)志物相比，這種技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用的很好了，甚至在預(yù)測腎功能短期恢復(fù)（48小時內(nèi)）中優(yōu)于AKI生物標(biāo)志物，但如果假定肌肉質(zhì)量恒定，會使得這種方法對長時間在ICU中的患者在評估腎臟功能恢復(fù)方面用處不大。測量和校正因為肌肉質(zhì)量丟失而變化的eGFR可能是改善這種方法的一種途徑。

實時GFR測定   

GFR的實時監(jiān)測技術(shù)仍處于試驗階段，但已接近臨床應(yīng)用。這種系統(tǒng)的發(fā)展將會明顯幫助識別那些腎功能尚未完全恢復(fù)的患者。

（未）恢復(fù)的生物標(biāo)志物

肌酐和尿量作為AKI早期指標(biāo)的局限性已經(jīng)被充分認(rèn)識，這導(dǎo)致了人們追求評估腎臟損害有效的早期標(biāo)志物。這些生物標(biāo)志物可以大致歸類為炎癥標(biāo)志物（如NAGL、IL-6、IL-8）、細(xì)胞損傷標(biāo)志物（如KIM-1、肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白L-FABP）和細(xì)胞周期阻滯標(biāo)志物（如IGFBP7、TIMP-2）（Table2）。

AKI后腎臟結(jié)局的流行病學(xué)

短期預(yù)后

從需要透析的AKI患者中腎功能沒有恢復(fù)的比率在不同人群中差異明顯，可以在0%-40%之間變化。開始RRT時適應(yīng)證和閾值可以導(dǎo)致部分差異的產(chǎn)生。其他一些研究評估了所有AKI（包括不嚴(yán)重的類型）后腎臟的恢復(fù)，報道稱腎臟完全恢復(fù)的比率在33%-90%。然而，使用不同的AKI定義（包括或不包括尿量標(biāo)準(zhǔn)，包括或排除不嚴(yán)重的AKI類型），不同的腎臟恢復(fù)的定義，不同的病例（手術(shù)、藥物、或混合種群，包括或排除CKD患者、只評估幸存者）和不同的時機評估腎臟恢復(fù)，可以防止對結(jié)果直接的比較。最后，在ICU期間患者的死亡嚴(yán)重影響了腎臟恢復(fù)的比率，腎臟恢復(fù)是一個時間依賴的過程，ICU期間患者的死亡是一個嚴(yán)重干擾因素。

長期預(yù)后

    盡管還沒有證實AKI和CKD之間有因果關(guān)系，但最近的流行病學(xué)研究已經(jīng)開始重視這種聯(lián)系。AKI和CKD之間聯(lián)系是復(fù)雜和多元化的，所以，CKD的發(fā)生既可能是由未恢復(fù)的AKI或AKI恢復(fù)后重新發(fā)展的CKD而來，也可能是由發(fā)病前已有的CKD進(jìn)展而來。在腎功能完全恢復(fù)并且預(yù)先沒有的CKD患者中，進(jìn)展為CKD的風(fēng)險可能較低。多數(shù)研究證明AKI后發(fā)生ESKD的風(fēng)險升高了，多數(shù)在腎臟長期預(yù)后方面的研究局限于接受RRT的患者，這些研究認(rèn)為在90天時依賴透析的比例接近30%。

腎臟未恢復(fù)的危險因素/預(yù)測因子

    AKI后腎臟未恢復(fù)的危險因素包括年齡、合并疾病、急性疾病的嚴(yán)重程度和RRT模式；在與患者相關(guān)的腎臟未恢復(fù)的危險因素之中—高齡、存在CKD基礎(chǔ)和高血壓、糖尿病、心血管疾病的并發(fā)癥是最常見的危害。一般來說，需要RRT治療的患者，腎臟未恢復(fù)和死亡的風(fēng)險更高。

促進(jìn)腎臟恢復(fù)潛在的措施

    一般的措施旨在預(yù)防AKI、保護腎功能以增加腎臟恢復(fù)的機會。這包括避免高血糖、腎毒性藥物和在條件允許時監(jiān)測藥物濃度的精準(zhǔn)治療。保證血流動力學(xué)穩(wěn)定，避免一過性腎臟灌注不足，根據(jù)容量負(fù)荷和血流動力情況改變RRT的形式。促進(jìn)腎臟恢復(fù)的特殊干預(yù)仍處于試驗階段，通過凝聚素促進(jìn)細(xì)胞增殖和腎臟修復(fù)和/或通過AT1受體拮抗劑、吡哆胺、α-克洛索（一種抗衰老基因）、內(nèi)皮細(xì)胞1-磷酸鞘氨醇受體1或者PTBA類似物減少腎臟損傷后的纖維化等方法在動物試驗中有成功的希望。

AKI患者的隨訪

哪些病人需要隨訪？

    隨訪CKD的進(jìn)展，應(yīng)考慮到已有AKI的所有患者，無論腎臟恢復(fù)的程度是否明顯。重要的是，雖然只有一小部分AKI幸存者會隨著時間的推移進(jìn)展到ESKD，但許多患者特別是有心血管疾病因素的仍會死亡，CKD與心血管事件的發(fā)病率和死亡率有明確關(guān)系。因此，在所有類別的AKI幸存者中通過干預(yù)措施改善長期預(yù)后潛力巨大。

如何組織隨訪？

    在實踐中最大的障礙是識別需要隨訪的患者?；颊咴诔鲈簳r存在明顯的腎功損傷（如eGFR小于30ml/min/m²），需要在出院2周內(nèi)重新評估腎功能。其他患者在腎臟損傷后90天重新評估腎功更加合適。允許一定時間給肌肉質(zhì)量和腎功進(jìn)一步恢復(fù)，從而清晰的評估腎功能新的基線（圖4）。具體流程如下：

編譯:王鵬波 魏蕾;主審：何麗潔