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近年來，隨著社會生活水平的提高，人們的飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了巨大變化，高嘌呤食物所占比例明顯升高，高嘌呤食物是導(dǎo)致人體內(nèi)血尿酸水平升高的重要原因，高尿酸血癥和痛風的患病率逐年增高，并呈年輕化趨勢，成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病。說起高尿酸血癥，在許多人的印象中和痛風關(guān)系密切，其實高尿酸血癥不只是能引起痛風，其對于人體的多個組織器官都有著危害作用。高尿酸不僅能沉積在組織器官引起相應(yīng)組織器官的損傷，還大大增加了多種代謝相關(guān)疾病的風險，往往和高血壓、高脂血癥、糖尿病等相伴而生、相互影響。正因為如此，《中國高尿酸血癥與痛風診療指南 (2019)》提出了多病并存時的“綜合治療”理念。那么當高尿酸血癥同時合并三高（高血壓、高血脂、高血糖）時，我們都該如何選擇用藥呢？2019年發(fā)布的《中國高尿酸血癥與痛風診療指南》指出：無論男女，非同日兩次空腹血尿酸水平＞420μmol/L(之前指南：非同日兩次空腹血尿酸水平男性 ＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L）為高尿酸血癥。血尿酸水平 ≥540 μmol/L 或 ≥480 μmol/L 且有高血壓、脂代謝異常、糖尿病、肥胖等之一，要起始降尿酸藥物治療。因此目前臨床常用的降尿酸藥如丙磺舒、別嘌醇、苯溴馬隆、非布司他等對血糖、血壓、血脂并沒有不利影響，甚至是有益的。別嘌醇對青少年原發(fā)性高血壓有降壓作用。對高血壓合并高尿酸血癥的患者，別嘌醇治療組比安慰劑組更能使血壓恢復(fù)正常。同時還研究發(fā)現(xiàn)，別嘌醇與卡托普利聯(lián)合應(yīng)用，可提高卡托普利的降壓效果。非布司他適用于對別嘌醇不能耐受或存在禁忌證的患者。非布司他能降低血尿酸水平，主要通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）降低血壓，并能改善高血壓合并高尿酸血癥患者的腎功能。苯溴馬隆通過抑制腎小管對尿酸的再吸收而促進尿酸排泄，可用于輕、中度腎功能不全者。但目前有關(guān)苯溴馬隆降血尿酸的同時降低血壓的臨床研究還較少。丙磺舒通過抑制尿酸鹽在腎小管的主動重吸收，增加尿酸鹽排泄，降低血中尿酸鹽濃度，從而減少尿酸的沉積。部分研究提示對維持肥胖青少年血壓正常效果較好，然而對成年人原發(fā)性高血壓的降壓效果欠佳。從理論上來說，所有降低血尿酸可改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，保護胰腺β細胞功能，是有利于血糖控制的。而非布司他在降低尿酸水平的同時，還可調(diào)節(jié)血脂水平。另外碳酸氫鈉作為降尿酸的輔助用藥，要注意可能加重水鈉潴留及心臟負擔，誘發(fā)心力衰竭及血壓增高，所以高血壓患者慎用，注意監(jiān)測血壓。臨床上高尿酸血癥往往引起痛風，而降尿酸治療過程中也可能誘發(fā)痛風發(fā)作，因此高尿酸血癥合并三高的人群治療過程中，不得不考慮抗痛風藥物的應(yīng)用對三高的影響。痛風發(fā)作時常用藥物有：秋水仙堿、非甾體抗炎藥（NSAIDs）或糖皮質(zhì)激素。一般來說秋水仙堿對血壓、血糖、血脂沒有不良影響，但要注意其不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素在使用中常見不良反應(yīng)如感染、代謝紊亂 (水電解質(zhì)、血糖、血脂)、體重增加、血壓異常等顯然是不利于血壓、血糖、血脂控制的。所以，高尿酸血癥合并三高的患者遇上痛風發(fā)作時，我們應(yīng)盡量避免應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥。如果不得不用，用藥過程中需要密切監(jiān)測血糖、血壓的變化。（NSAIDs）可能誘發(fā)高血壓。無論是非選擇性NSAIDs還是選擇性COX-2抑制劑均可能發(fā)生血壓升高的不良反應(yīng)。但選擇性COX-2抑制劑較非選擇性NSAIDs來講發(fā)生高血壓的可能性更高，布洛芬和萘普生發(fā)生高血壓不良反應(yīng)的比例相對最低，與未用NSAIDs組相比無顯著性差異。NSAIDs誘發(fā)高血壓的高危因素包括：高齡，既往高血壓，腎功能不全，肝功能不全等。該不良反應(yīng)通過停藥或減量是可逆的，升高幅度一般是5-10mmHg。發(fā)生高血壓后應(yīng)當停藥、減量或積極控制血壓。既往查閱國內(nèi)外文獻，使用NSAIDs升高血壓并不少見，但是一般都是在5-10mmHg。高尿酸血癥是高血壓的獨立危險因素已成定論，并且高血壓與高尿酸血癥相互影響、相互作用，形成惡性循環(huán)。兩者并存時對靶器官損害風險較單純高血壓或高尿酸血癥的患者明顯升高。因此高尿酸血癥合并高血壓的臨床診治與管理非常重要。針對高尿酸血癥合并高血壓對心、腦、腎等靶器官的雙重危害，最佳的藥物應(yīng)該是既能降低血壓同時又能降低血尿酸。 1992年首次報道氯沙坦具有劑量依賴性降血尿酸作用，從而ARB的降尿酸作用得以重視。氯沙坦是所有ARB中排尿酸能力最強的，治療高血壓合并高尿酸血癥療效顯著，有助于減少高血壓患者發(fā)生痛風的風險。 有研究比較了厄貝沙坦、纈沙坦、替米沙坦和氯沙坦的降壓與降尿酸作用，結(jié)果顯示四種藥物的降壓效果基本相同，但氯沙坦降低血尿酸的效果優(yōu)于其他三種ARB類藥物。因此氯沙坦可被作為高血壓合并高尿酸血癥的首選藥物。 研究顯示，部分CCB可降低血尿酸，可能與其腎臟保護的作用有關(guān)。作用于不同鈣通道的CCB降壓作用不同，對血尿酸水平的影響也存在較大差異。 長期口服硝苯地平可以使血尿酸明顯升高，但尼群地平影響較?。谎芯堪l(fā)現(xiàn)氨氯地平，在高血壓合并高尿酸血癥的患者，降壓的同時可以降低血尿酸。左旋氨氯地平，也有研究報告可以降低血尿酸。 是臨床常用的降壓藥成分。幾乎所有利尿劑以及含有利尿劑的降壓藥都可引起尿酸升高，但以髓袢利尿劑（如呋塞米）、噻嗪類利尿劑（如氫氯噻嗪）和吲達帕胺最為常見。這類藥物會降低腎臟排泄尿酸的能力，大劑量或長期服用可使血尿酸升高。 如普萘洛爾升高尿酸作用較明顯，尤其在與利尿劑合用時，更為明顯。而美托洛爾對尿酸影響較小。 AECI類及α-受體阻滯劑對尿酸排泄無影響。因此高尿酸血癥合并高血壓，建議降壓藥物首選氯沙坦和/或鈣通道阻滯劑及AECI類及α-受體阻滯劑，不推薦噻嗪類和袢利尿劑及β-受體阻滯劑等。高尿酸血癥人群中合并高脂血癥、肥胖的比例在女性和男性中分別高達68%和71%；肥胖者血尿酸水平增加，且因肥胖類型不同而表現(xiàn)為不同的病態(tài)；很多患者在有效的降尿酸治療后，體重也得到了有效控制。同樣，降血脂治療也可協(xié)助降尿酸治療。為他汀類降脂藥，該藥有促尿酸排泄作用，可降尿酸，其機理可能是通過抑制腎臟對尿酸的重吸收來完成的。非諾貝特屬于貝特類降脂藥，在降脂的同時可以降低血尿酸。作用的機制被認為是通過腎臟旁路途徑增加尿酸碎片和嘌呤的清除，監(jiān)測24小時尿（液）尿酸也發(fā)現(xiàn)，服藥的患者尿酸排泄增多了。高尿酸血癥合并高血癥調(diào)脂藥物建議首選非諾貝特（特別是高甘油三酯血癥者）；合并高膽固醇血癥患者，首選阿托伐他汀鈣。
2型糖尿病與高尿酸血癥兩者共存可相互影響，糖尿病可導(dǎo)致高尿酸血癥，而高尿酸血癥又是糖尿病發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素，可誘發(fā)2型糖尿病，高尿酸血癥不僅與糖尿病相伴相生，對于糖尿病相關(guān)并發(fā)癥也有著重要的相關(guān)性。加強高尿酸血癥患者的血糖管理非常重要。常用降糖藥對尿酸的影響如下：（1）α-糖苷酶抑制劑：適于以碳水化合物為主且餐后血糖升高者。國內(nèi)上市的主要有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。其中阿卡波糖可減輕因蔗糖分解導(dǎo)致的血尿酸水平的升高。（2）噻唑烷二酮類（TZDs）：該類藥可降低空腹及餐后血糖、降低糖化血紅蛋白、改善脂質(zhì)代謝紊亂等?？赡芡ㄟ^減輕胰島素抵抗及改善脂質(zhì)代謝而降低血尿酸水平。 （3）二甲雙胍：二甲雙胍通過抑制食欲實現(xiàn)減重和降低甘油三酯，增加了胰島素的敏感性，減少了腎小管上皮細胞的凋亡，從而改善了腎功能，促進了血尿酸代謝，進而降低血尿酸水平。（4）鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑：通過抑制腎臟近曲小管重吸收葡萄糖的SGLT2活性，增加尿中葡萄糖排泄而降血糖。研究證實，SGLT2抑制劑可以降低10%~15%的血尿酸。血尿酸和血糖一樣，也是在近端腎小管被回吸收的。SGLT2抑制劑由于增加尿糖排泄，機體反應(yīng)性使尿酸分泌增加以交換葡萄糖的重吸收，結(jié)果增加尿酸的排泄。（5）二肽基肽酶（DDP-4）抑制劑與胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑：這兩類藥物能夠改善胰島功能，減輕胰島素抵抗，不會引起血尿酸升高，甚至能夠通過降低血清胰島素水平和減輕體重的作用起到一定降低血尿酸的作用。（6）磺脲類：本類藥物中的格列苯脲、格列美脲、格列齊特等主要經(jīng)過腎臟排泄的藥物長期服用可能影響腎臟功能，減少尿酸的排出，但總的說來影響不大。格列喹酮主要經(jīng)膽汁排出對尿酸影響較小。（7）格列奈類：為餐時血糖調(diào)節(jié)劑，能夠増加血清胰島素濃度而降糖，主要經(jīng)肝臟代謝，對尿酸影響不大；但也有認為可導(dǎo)致高胰島素血癥，而胰島素能夠促進腎對尿酸的重吸收，引起血尿酸的升高。（8）胰島素是治療各型糖尿病的良藥，但該藥在參與體內(nèi)代謝過程中，可使腎臟對尿酸的重吸收增加，血尿酸水平增高。從上述降糖藥的特點來看，二甲雙胍、TZDs、α-糖苷酶抑制劑、GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑能夠改善胰島功能，減輕胰島素抵抗，均有一定降低血尿酸的作用。SGLT2 抑制劑可以直接促進尿酸的排泄，若無禁忌證，高尿酸血癥伴高血糖者首選這幾類降糖藥；胰島素促泌藥（磺脲類和格列奈類）總體來說對尿酸影響不大，但胰島素促泌劑畢竟能増加血清胰島素濃度，可能不利于尿酸排泄，因此不推薦選擇。胰島素能夠促進腎對尿酸的重吸收，對尿酸排泄有不利影響，所以對于糖尿病合并高尿酸患者不太適合選用。對于胰島素促泌劑和外源性胰島素，若必須使用，最好與二甲雙胍或者胰島素增敏劑、α糖苷酶抑制劑合用，并盡可能減少胰島素的用量。[1] 中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會. 中國高尿酸血癥與痛風診療指南 (2019)[J],中華內(nèi)分泌代謝雜志.2020,36(1).1-12.[2] .李曉斌. 氯沙坦和纈沙坦治療高血壓合并高尿酸血癥的療效和藥物經(jīng)濟學比較[J].慢性病學雜志,2019,20(06):928-930.[3] .中國高血壓防治指南（2018年修訂版）[J].心腦血管病防治,2019,19(1):15.[4].高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學科共識專家組 中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學科專家共識 中華內(nèi)科雜志, 2017,56(03): 235-248.本文首發(fā)：醫(yī)學界內(nèi)分泌頻道 作者：駐馬店市第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師 陳泉峰 審核：主治醫(yī)師 徐乃佳
責編：梁慧楠
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