異常免疫球蛋白或其片段，血液中存在 M 蛋白即M 蛋白血癥，常見于多發(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥、POEMS 綜合征、原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變、Schnitzler綜合征等。可見皮膚受累，部分皮損表現(xiàn)相對特異，為疾病診斷的重要線索。本文就伴皮膚損害的 M蛋白血癥相關性疾病做一綜述，以期為 M 蛋白陽性的臨床復雜性疾病的診療提供思路及線索?！碴P鍵詞〕 M 蛋白血癥; 皮膚〔中圖分類號〕 Ｒ 751 〔文獻標識碼〕 B 〔文章編號〕 1001 －7089(2016)12 －1295 －03〔DOI〕 10. 13735/j. cjdv. 1001-7089. 201607126The Skin Manifestation of M-proteinemiaYAN Hui-chang，ZHANG Jiang-an，YU Jian-bin，WANG Zu-yan(Department of Dermatology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China)〔Corresponding author〕 YU Jian-bin，E-mail:yjbdoctor@ sina. com〔Abstract〕 M-protein refers to the monoclonal immunoglobulin or fragment produced by abnormal monoclonal plasmacells or B cells. M-proteinemia refers to blood with M-protein． It is commonly found in multiple myeloma，macroglobulinemia，POEMS syndrome，primary systemic amyloidosis，Schnitzler syndrome，etc. Skin is usu-ally involved. Some skin lesions are relative specific to this disease. Thus，presence of these skin lesions arecrucial clues to the diagnosis. Skin disorders associated with M-proteinemia are reviewed here in order to pro-vide clues and ideas for the diagnosis and the treatment of these complicated diseases.〔Key words〕 M-proteinemia;SkinM 蛋白是單克隆漿細胞或 B 淋巴細胞大量增殖所分泌的異常免疫球蛋白分子或其片段(如輕鏈、重鏈)，血液中存在的M 蛋白即 M 蛋白血癥，常見于多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥、原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變及重鏈病等。血清蛋白電泳、免疫固定電泳、游離輕鏈測定及尿本周蛋白檢查為其常用檢測手段。此外，POEMS 綜合癥、硬化性黏液水腫、特發(fā)性系統(tǒng)性毛細管漏綜合征、Schnitzler 綜合征等疾病也會出現(xiàn) M 蛋白血癥。亦有原發(fā)性皮膚漿細胞瘤、冷球蛋白血癥及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等出現(xiàn)反應性 M 蛋白血癥的報道。本文將就 M 蛋白血癥的皮膚損害做一綜述，為 M 蛋白陽性的臨床復雜性疾病提供診療思路和線索。1 多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)為起源于骨髓的漿細胞源性惡性腫瘤，中老年人多發(fā)，特點為骨髓中漿細胞克隆性增殖，并分泌異常免疫球蛋白或輕鏈。臨床表現(xiàn)以骨痛、病理性骨折、高鈣血癥、貧血、腎損害及易于感染為特征;血液免疫球蛋白克隆性升高、骨髓異型漿細胞 ＞10%;血清蛋白電泳示 M 蛋白陽性;血清游離輕鏈檢查比值異常。皮膚表現(xiàn)以淀粉樣變最為常見，其他可見壞疽性膿皮病等損害〔1-2〕 。常規(guī)組織病理協(xié)同剛果紅染色可證實皮膚淀粉樣變。2 巨球蛋白血癥(macroglobulinemia)血中出現(xiàn)異常增多的 lgM 即為巨球蛋白血癥(macroglobu-linemia)，多為單克隆性，也可為多克隆性。老年起病，以貧血、出血和高黏滯綜合征及骨髓中漿細胞樣淋巴細胞浸潤為臨床特點〔3〕 。臨床表現(xiàn)不明顯且無特異性，疲勞、厭食及體重減輕最常見，且?？捎诎l(fā)病前數(shù)年即出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象及周圍神經病變。依 IgM 理化性質、活性程度、同其他蛋白質的相互作用及于組織內的沉積可有不同的臨床特征。皮膚表現(xiàn):雷諾現(xiàn)象、手足發(fā)紺、網狀青斑、壞死、潰瘍、紫癜、瘀斑、黏膜出血、寒冷性蕁麻疹、復發(fā)性帶狀皰疹、對稱性肢體遠端進行性疼痛性神經病變或運動神經病變等，IgM 于皮膚沉積后可表現(xiàn)為大皰性皮膚病、四肢丘疹等〔3-4〕 。3 POEMS 綜合征(POEMS syndrome)又稱 Crow-Fukase 綜合征(CFS)，病因與發(fā)病機制不明，屬罕見克隆性漿細胞病。50 ～60 歲多發(fā)，男∶ 女為 2 ～3∶ 1。以①多發(fā)性周圍神經病變(polyneuropathy);②臟器腫大(organo- megaly);③內分泌病變(endocrinopathy);④單克隆 γ 球蛋白血癥(monoclonal gammopathy);⑤皮膚病變(Skin disease)為主要特征。滿足①、④及以上標準時即可診斷。以慢性進行性肢體遠端手套、襪套樣感覺異常為主要周圍神經受累表現(xiàn)，常見皮膚表現(xiàn)為皮膚硬腫、丘疹樣皮疹，色素沉著、體毛增多、腎小球樣血管瘤、白甲、男性乳腺發(fā)育等 〔5-6〕 。4 原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變(primary systemic amyloidosis，PSA)又稱 Lubarsch-Pick 病，屬惡性漿細胞源性疾病，以克隆性免疫球蛋白輕鏈或輕鏈片段的器官或組織沉積為主要病變特征。中老年人好發(fā)，男∶ 女為 3∶ 1，腎、心、肝、自主神經系統(tǒng)及皮膚等多系統(tǒng)均可受累，且 60% PSA 患者存在≥2 個器官受累〔7〕 。紫癜(眶周紫癜具有特異性)、淤點、瘀斑、結節(jié)、斑塊、脫發(fā)、甲毀損、感覺異常、皮膚異色、大皰及靶型損害等皮膚癥狀可為其早期、典型，甚至是器官衰竭前唯一的臨床表現(xiàn)，且其出現(xiàn)常提示潛在惡性漿細胞惡液質、血管脆性的增加〔7-8〕 。病理活檢示器官或組織內的淀粉樣物質沉積為其診斷金標準。5 重鏈病(heavy chain disease，HCD)為一組臨床罕見異質性 B 細胞克隆性增殖性疾病，病因不明，特點是分泌不完全性單克隆免疫球蛋白。重鏈部分缺失，與輕鏈無共價結合，輕鏈合成缺乏或重、輕鏈不能形成二硫鍵結合或為可能致病原因。平均發(fā)病年齡為 68 歲，女性多見，常伴發(fā)淋巴結病變(34%)、脾大(30%)、骨髓病變(30%)、自身免疫性疾病(26%)及肝腫大(4%)等〔9〕 。依重鏈抗原不同分為 γ，α，μ，δ 重鏈病，其中 γ 亞型中 10% ～15% 存在腭部紅斑、水腫等特征性皮膚損害，另可見血小板減少性紫癜等 〔10〕 ?；颊哐蚰蛑袡z測到部分缺失的單克隆性免疫球蛋白重鏈且未結合輕鏈為 HCD 診斷主要標準。6 Schnitzler 綜合征(Schnitzler syndrome，施尼茨勒綜合征)屬罕見、獲得性系統(tǒng)性疾病，具有類似于遺傳性自身炎癥性疾病的一些共同特征。發(fā)病年齡約 29 ～ 77 歲，無性別差異。慢性蕁麻疹樣皮疹、發(fā)熱及單克隆性 IgM 蛋白血癥為其典型特征，此外還可出現(xiàn)不明原因的關節(jié)痛、活動性骨病及 ESＲ 升高等表現(xiàn)〔11〕 。IL-1 途徑下調或與系統(tǒng)性表現(xiàn)相關 〔11〕 。部分病例同其他單克隆性 IgM-γ 病類似存在發(fā)展為淋巴細胞增殖性疾病的風險。7 特發(fā)性系統(tǒng)性毛細管漏綜合征(idiopathic systemic capillaryleak syndrome，SCLS)又稱 Clarkson 病，自發(fā)性周期性水腫泛發(fā)性水腫及單克隆丙球蛋白血癥為其典型特征，最初于 1960 年由 Clarkson，Bay-ard 等〔12〕 首先報道。平均發(fā)病年齡 46 歲。典型臨床表現(xiàn)為一過性重度低血壓性休克、低白蛋白血癥及全身性水腫，伴或不伴肌無力(橫紋肌溶解癥)、腹痛、惡性、嘔吐。常由微血管屏障功能障礙引起，血漿及大分子物質因之可漏出血管外，而致泛發(fā)性全身水腫等特征性皮損表現(xiàn)。Prete 等〔13〕 研究發(fā)現(xiàn)已報道病例多同 M 蛋白相關(89% 為 IgG-κ 型)，死亡率約為 35%～70%。8 TEMPI 綜合征(TEMPI syndrome)2011 年 David 等〔14〕 首次提出 TEMPI 綜合征的概念，具體發(fā)病機制不明。典型病例可出現(xiàn)皮膚毛細血管擴張、紅細胞增多癥或血紅蛋白增高癥、M 蛋白、腎周積液及肺內分流五聯(lián)征。皮膚毛細血管擴張皮損主要累及面部、軀干及雙上肢。M 蛋白血癥多為 IgG-κ 型，但亦有 IgA-λ 型的報道〔15〕 ，預后較差。9 冷球蛋白血癥(cryoglobulinemia)冷球蛋白是一種可于低溫沉淀，37℃孵育后可溶解的免疫球蛋白，最初于 1933 年由 Wintrobe 等〔16〕 發(fā)現(xiàn)。冷球蛋白血癥即指循環(huán)血清中存在冷球蛋白，主要通過冷球蛋白相關免疫復合體侵及中小血管，引起系統(tǒng)性炎癥反應綜合征而致病。依冷球蛋白亞型可將其分為 3 型:Ⅰ型，由單克隆免疫球蛋白組成;Ⅱ型，由單克隆 IgM 及多克隆 IgG 組成;Ⅲ型，有多克隆 IgG 及IgM 組成，其中原發(fā)性Ⅱ/Ⅲ型同丙肝病毒感染相關，表現(xiàn)為雙下肢紅斑、紫癜性丘疹、梗死、血痂或潰瘍〔17〕 。較之Ⅱ型、Ⅲ型，Ⅰ型同雷諾現(xiàn)象、網狀青斑及手足發(fā)紺關聯(lián)性更高。關節(jié)痛、神經病變及腎小球腎炎為常見皮外表現(xiàn)。10 皮膚漿細胞瘤(plasmacytoma)原發(fā)性皮膚漿細胞瘤 (primary cutaneous plasmacytoma，PCP)是原發(fā)性皮膚 B 細胞淋巴瘤的一種，為皮膚內漿細胞克隆性增生所致，病因不明，老年人好發(fā)(平均年齡約 60 歲)，男∶ 女約為 4∶ 1。臨床多表現(xiàn)為無痛性單發(fā)或多發(fā)紫紅色或暗紅色，半球狀、質硬、光滑結節(jié)或斑塊，表面糜爛、潰瘍、結痂偶見。病理示彌漫性或團塊狀漿細胞浸潤，細胞見異質性較大。免疫組化示 CD38，CD138，CD79a 陽性，CD20 及 T 淋巴細胞標志陰性〔18〕 。單發(fā)腫瘤較大或轉移時以及多發(fā)者?？梢娧逯?M 蛋白陽性。繼發(fā)性皮膚漿細胞瘤(secondary cutaneous plasmacytoma，SCP)常指繼發(fā)于 MM 的皮膚漿細胞瘤，可由皮損下方骨病灶直接蔓延或骨髓瘤的皮膚轉移所致。臨床表現(xiàn)同 PCP 類似，血清學表現(xiàn)同 MM 類似，且因 SCP 多發(fā)生在 MM 病程后期發(fā)生，故多預后不良。11 具有副球蛋白血癥的漸進性壞死型黃色肉芽腫(necrobioticxanthogranuloma with paraproteinemia，NXG)又稱非典型類脂質漸進性壞死、罕見型播散性黃瘤，病因不明，老年人好發(fā)。皮損好發(fā)于眶周、軀干及四肢近端，呈多發(fā)性不規(guī)則性暗紅色質硬斑塊、結節(jié)，中央淡黃色，表面萎縮，伴瘢痕、毛細血管擴張，偶可破潰，皮損常有炎性邊緣。眶周損害有時可致鞏膜外層炎、虹膜炎、葡萄膜炎、角膜炎、潰瘍形成、蜂窩織炎，甚至眼球突出、視力障礙。少數(shù)病例可出現(xiàn)疲倦、背痛、惡心、嘔吐、雷諾現(xiàn)象、肝脾大、關節(jié)炎、關節(jié)痛、淋巴結腫大、小腿難治性潰瘍、慢性蕁麻疹、血管性水腫、突眼性甲狀腺腫、冷球蛋白血癥等 〔19〕 。病理以漸進性黃色肉芽腫為特征。血清蛋白電泳可見 M 蛋白;血免疫固定電泳可見 IgG-λ，IgG-κ輕鏈。12 硬化性黏液水腫(scleromyxedema，SM)又稱 Arndt-Gottron 綜合征，丘疹性黏蛋白病，黏液水腫性苔蘚。臨床罕見，病因不明，中年好發(fā)，無性別、人種差異，局限性或泛發(fā)性苔蘚樣、硬皮病樣皮損為主要特征，此外還存在胃腸道、肌肉骨骼、肺臟、心血管、腎臟及中樞神經系統(tǒng)等多系統(tǒng)受累的類系統(tǒng)性硬皮病樣表現(xiàn) 〔20〕 。典型病理特點為彌散性黏蛋白沉積及成纖維細胞增殖。80% 患者 M 蛋白(以 γ 球蛋白為· 6 9 2 1 · 中國皮膚性病學雜志 2016 年 12 月第 30 卷第 12 期 Chin J Derm Venereol，Dec. 2016，Vol. 30，No. 12 主)可見，Ｒongioletti 等〔21〕 更將其列為 SM 診斷標準之一。13 其他此外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡〔22〕 ，干燥綜合征 〔23〕 ，類風濕關節(jié)炎〔24〕 ，Crohn 病 〔25〕 ，結節(jié)性多動脈炎 〔26〕 ，壞疽性膿皮病 〔27〕 ，Sweet 綜合征〔28〕 ，冷凝集素病 〔29〕 ，黃瘤病 〔30〕 ，硬腫病 〔31〕 等多種自身免疫性疾病、惡性腫瘤、造血系統(tǒng)腫瘤、代謝障礙性疾病、感染等亦可出現(xiàn)反應性 M 蛋白增高。上述一系列疾病皆有特異或相對特異的皮損?！矃?考 文獻〕〔1〕中國多發(fā)性骨髓瘤工作組． 中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南〔J〕． 中華內科雜志，2008，47(10):869 －872．〔2〕張芳芳，劉輝，胡楠． 以皮膚表現(xiàn)為首發(fā)臨床癥狀的多發(fā)性骨髓瘤1 例〔J〕． 中國皮膚性病學雜志，2014，28(1):74 －75．〔3〕王中全，宋改芳，胡溢博． 華氏巨球蛋白血癥實驗室診斷與鑒別分析〔J〕． 中國老年學雜志，2013，33(16):4051 －4052．〔4〕王璐，張慶瑞，趙威． 巨球蛋白血癥并發(fā)同一部位復發(fā)性帶狀皰疹一例〔J〕． 中華皮膚科雜志，2014，47(12):844．〔5〕Luo M，Dong H，Zhu Y，et al． POEMS syndrome initially presentingwith acral dermatitis〔J〕． Int J Dermatol，2015．〔6〕武文成，孟濤，張輝． 以色素沉著癥為首發(fā)的 POEMS 綜合征 1 例〔J〕． 中國皮膚性病學雜志，2007，21(11):656．〔7〕張敏，何勤，余德厚，等． 以皮疹為首發(fā)表現(xiàn)的原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變病 1 例〔J〕． 中國皮膚性病學雜志，2010，24(5):466 －467．〔8〕 Silverstein SＲ． Primary，systemic amyloidosis and the dermatologist:where classic skin lesions may provide the clue for early diagnosis〔J〕．Dermatol Online J，2005，11(1):5．〔9〕Iijima M，Sekiguchi N，Nagata A，et al． Gamma heavy chain diseasewith T-cell large granular lymphocytic leukemia:a case 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