上周談到POEMS綜合征，本周重點(diǎn)談一下副蛋白血癥相關(guān)周?chē)窠?jīng)病。其實(shí)，對(duì)于原因不明的多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病，特別是老年人，都應(yīng)該常規(guī)篩查免疫固定電泳，排除副蛋白血癥。為了更好的說(shuō)明這部分內(nèi)容，需首先從副蛋白的產(chǎn)生說(shuō)起。

話說(shuō)血管中流動(dòng)的血液是由有形成分（紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板）和無(wú)形的液體成分血漿(plasma)組成。血液凝固后析出淡黃色透明液體，稱為血清(serum)。血清與血漿的區(qū)別在于血清中沒(méi)有纖維蛋白原，但含有一些在凝血過(guò)程中生成的分解產(chǎn)物。

最初用鹽析法將血漿蛋白分為白蛋白和球蛋白，后來(lái)用分段鹽析法可細(xì)分為白蛋白、擬球蛋白、優(yōu)球蛋白和纖維蛋白等組分。再后來(lái)隨著科技的進(jìn)步，用醋酸纖維薄膜電泳法將血漿蛋白分為白蛋白、α1球蛋白、α2球蛋白、β-球蛋白和γ-球蛋白等5條區(qū)帶，而用分辨力較高的聚丙烯酰胺凝脈電泳法則可分為34條區(qū)帶。近年來(lái)已知的血漿蛋白質(zhì)有二百多種。

血漿蛋白質(zhì)按功能可分為以下8類:①凝血系統(tǒng)蛋白質(zhì)，包括12種凝血因子(除Ca2+外)；②纖溶系統(tǒng)蛋白質(zhì)，包括纖溶酶原、纖溶酶、激活劑及抑制劑等；③補(bǔ)體系統(tǒng)蛋白質(zhì)；④ 免疫球蛋白；⑤脂蛋白；⑥ 血漿蛋白酶抑制劑，包括酶原激活抑制劑、血液凝固抑制劑、纖溶酶抑制劑、激肽釋放抑制劑、內(nèi)源性蛋白酶及其他蛋白酶抑制劑；⑦作為與各種配體結(jié)合的載體，起運(yùn)輸功能；⑧未知功能的血漿蛋白質(zhì)。

血漿蛋白質(zhì)絕大部分由肝臟合成，且?guī)缀醵际翘堑鞍?。但γ球蛋白由骨髓漿細(xì)胞合成。

參與機(jī)體免疫功能的免疫球蛋白（Ig）多數(shù)為丙種球蛋白，其由兩條相同的輕鏈和兩條相同的重鏈所組成，經(jīng)抗原的誘導(dǎo)可以轉(zhuǎn)化為抗體。免疫球蛋白根據(jù)重鏈的不同分為IgG、IgA、IgM、IgD和IgE 5類，IgG又分4個(gè)亞類，分別為IgG1、IgG2、IgG3、 IgG4，而IgA分血清型和分泌型，分泌液中IgA（SIgA）是雙體，IgG，IgD，IgE均為單體，IgM是五聚體。輕鏈則包括入（lambda）鏈和K（kappa）鏈。

人體血清免疫球蛋白的主要成分是IgG ，它占總的免疫球蛋白的70-75%。免疫球蛋白數(shù)量和質(zhì)量的異常均可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

病理狀態(tài)下，單克隆B淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞大量增生產(chǎn)生的單克隆Ig分子或其片段被稱為M蛋白(M protein)，也稱副蛋白、M成分，這些單克隆蛋白由骨髓中漿細(xì)胞的單克隆群增殖產(chǎn)生的，在免疫固定電泳中顯示為單一濃集區(qū)帶。血中出現(xiàn)大量M蛋白又稱副蛋白血癥(paraproteinemia)。副蛋白血癥屬于漿細(xì)胞病。所以漿細(xì)胞病特征是副蛋白血癥或單克隆丙種球蛋白病，這些異常的免疫球蛋白能沉積在各種組織或與組織反應(yīng)，導(dǎo)致器官功能障礙和損害。漿細(xì)胞大量增生提示存在腫瘤或有腫瘤傾向。

漿細(xì)胞病包括未明意義單克隆丙種球蛋白病（monoclonal gammopathies of undetermined significance，MGUS）、多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、骨硬化性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥、原發(fā)性淀粉樣變性、POEMS綜合征、冷球蛋白血癥和重鏈病等。這些漿細(xì)胞病之間有交叉和重疊。

幾種常見(jiàn)漿細(xì)胞病的診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)下表。 

漿細(xì)胞病的臨床表現(xiàn)包括疲勞、體重下降、紫癜、充血性心衰、腎病綜合征、周?chē)窠?jīng)病、直立性低血壓、粘膜皮膚出血等，即多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。這些漿細(xì)胞病的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥主要影響周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)幾乎不受累，但若受累則臨床上意義更大，往往提示惡性病變。下表總結(jié)了漿細(xì)胞病的主要神經(jīng)并發(fā)癥。

副蛋白相關(guān)周?chē)窠?jīng)病是晚發(fā)的慢性多發(fā)性神經(jīng)病的重要原因。在全因周?chē)窠?jīng)病中，3%-5%可檢測(cè)到M蛋白。在未明原因的周?chē)窠?jīng)病中，10%存在單克隆蛋白，大部分為MGUS。當(dāng)然，單克隆蛋白在50歲以上的人群發(fā)生率占3-4%，且隨著年齡而增加，男性多于女性。這說(shuō)明M蛋白與周?chē)窠?jīng)病不一定有因果關(guān)系，大約一半的患者可能就是個(gè)巧合。因此，臨床上確定M蛋白與周?chē)窠?jīng)病的致病關(guān)聯(lián)性是非常重要的。單克隆丙種球蛋白病是周?chē)窠?jīng)病的第三大原因(占4%)，僅次于糖尿病(31%)和遺傳性疾病(7%)。瑞典的一個(gè)隊(duì)列也發(fā)現(xiàn)同樣的比率，在周?chē)窠?jīng)病的病因中，糖尿病(19%)最多見(jiàn)，其次為遺傳性疾病 (12%)、酒精中毒 (10%)、CIDP(8%)、其它中毒性神經(jīng)病 (6%)、結(jié)締組織病(5%)。

單克隆丙球病合并周?chē)窠?jīng)病的重要病理機(jī)制是M蛋白中含有多種直接作用于髓鞘和軸突膜的抗體。如MAG抗體能插入排列緊密的髓鞘板層結(jié)構(gòu)中，并與MAG結(jié)合，從而破壞髓鞘結(jié)構(gòu)的完整性和穩(wěn)定性，導(dǎo)致產(chǎn)生脫髓鞘性周?chē)窠?jīng)病。

近30年，特別重視周?chē)窠?jīng)病和單克隆丙種球蛋白病的相關(guān)性。1981年， 梅奧診所Kelly等報(bào)道不明原因周?chē)窠?jīng)病中，8.4%的患者檢測(cè)到單克隆丙種球蛋白。單克隆丙種球蛋白病 (4%)是周?chē)窠?jīng)病的第三大原因，僅次于糖尿病(31%)和遺傳性疾病(7%)。瑞典的一個(gè)隊(duì)列也發(fā)現(xiàn)同樣的比率，在周?chē)窠?jīng)病的病因中，糖尿病(19%)最多見(jiàn)，其次為遺傳性疾病 (12%)、酒精中毒 (10%)、CIDP(8%)、其它中毒性神經(jīng)病 (6%)、結(jié)締組織病(5%)。

相對(duì)于IgG或IgA型，IgM型M蛋白更容易導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病。在一項(xiàng)研究中，周?chē)窠?jīng)病大約60%與IgM相關(guān), 30%與IgG相關(guān)，10%與IgA相關(guān)。有的專家認(rèn)為，除了POEMS綜合征和AL淀粉樣變性，并不清楚非IgM型M蛋白與周?chē)窠?jīng)病是否存在確切的致病相關(guān)性。

IgM型M蛋白相關(guān)周?chē)窠?jīng)病臨床表現(xiàn)有一定特殊性。一般來(lái)說(shuō)，IgM型單克隆丙種球蛋白相關(guān)的周?chē)窠?jīng)病表現(xiàn)為遠(yuǎn)端，獲得性，脫髓鞘性，對(duì)稱性周?chē)窠?jīng)病伴M蛋白（distal, acquired, demyelinating, symmetric neuropathy with M protein ，DADS-M），主要累及60歲-90歲的男性，影響大的感覺(jué)神經(jīng)纖維，引起感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)。運(yùn)動(dòng)也可受累，但一般較輕。顱神經(jīng)受累罕見(jiàn)?？筂AG抗體存在于50%的患者。但抗MAG陽(yáng)性如否，周?chē)窠?jīng)病的類型和嚴(yán)重程度并無(wú)差異。

相反，非IgM型單克隆球蛋白可存在于各種周?chē)窠?jīng)病的表型中，從長(zhǎng)度依賴性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)軸索性周?chē)窠?jīng)病到經(jīng)典的CIDP (運(yùn)動(dòng)明顯，近端遠(yuǎn)端均受累)均可出現(xiàn)。IgG型MGUS和IgA型MGUS無(wú)差異。在CIDP中, 伴或不伴M蛋白，對(duì)治療的反應(yīng)也類似。因此，有文獻(xiàn)提出，除了POEMS綜合征或AL淀粉樣變性，IgG或IgA型M蛋白的發(fā)現(xiàn)可能真是一種巧合，與周?chē)窠?jīng)病無(wú)關(guān)。

梅奧診所漿細(xì)胞病相關(guān)周?chē)窠?jīng)病的分類如下： 

周?chē)窠?jīng)病中M蛋白的評(píng)估流程如下： 

副蛋白血癥相關(guān)周?chē)窠?jīng)病的處理流程如下：

周?chē)窠?jīng)病中，血清中檢測(cè)到M蛋白，應(yīng)常規(guī)請(qǐng)血液科會(huì)診，行骨髓活檢等相關(guān)檢查除外惡性病變。建議?？频牟∵€是請(qǐng)專業(yè)人士處理，這樣更為妥當(dāng)、更為合理。

參考文獻(xiàn)：略