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原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia, ITP）是臨床最為常見的出血性疾病，以缺乏明確特異性病因的孤立性血小板減少為特征。2007年成立的ITP國(guó)際工作組就該病的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分期、治療及療效評(píng)估做出共識(shí)報(bào)告[1,2]。該報(bào)告的出現(xiàn)對(duì)ITP規(guī)范化診治具有里程碑式的意義，也極大增強(qiáng)了全球范圍內(nèi)不同國(guó)家和地區(qū)ITP相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究的可比較性。近十余年來，ITP研究領(lǐng)域十分活躍，新的治療藥物及臨床試驗(yàn)結(jié)果不斷涌現(xiàn)，亟需對(duì)舊版共識(shí)報(bào)告進(jìn)行更新。以此為背景，來自包括中國(guó)在內(nèi)的全球10個(gè)國(guó)家的22名專家于2018年成立了新的ITP國(guó)際工作組，以近10年來臨床研究結(jié)果為依據(jù)，結(jié)合專家意見并反復(fù)商討，對(duì)ITP共識(shí)報(bào)告進(jìn)行了更新[3]。為使國(guó)內(nèi)讀者更好地了解有關(guān)內(nèi)容，并推動(dòng)國(guó)內(nèi)ITP診斷與治療的進(jìn)一步規(guī)范化，我們對(duì)新版國(guó)際共識(shí)報(bào)告成人部分內(nèi)容進(jìn)行重點(diǎn)解讀。 一、證據(jù)及推薦等級(jí) 新版共識(shí)報(bào)告證據(jù)源于PubMed收錄的2009年1月至2018年7月間以英文形式發(fā)表的ITP人體臨床研究論文（不包括會(huì)議摘要）。工作組所有專家均依據(jù)檢索結(jié)果對(duì)治療策略進(jìn)行證據(jù)分級(jí)及等級(jí)推薦。證據(jù)等級(jí)定義如下：Ⅰa：源于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的Meta分析；Ⅰb：源于≥1個(gè)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Ⅱa：源于≥1個(gè)的設(shè)計(jì)良好的對(duì)照研究；Ⅱb：源于≥1個(gè)的設(shè)計(jì)良好的類實(shí)驗(yàn)研究；Ⅲ：源于設(shè)計(jì)良好的非實(shí)驗(yàn)描述性研究（如對(duì)比性研究、相關(guān)研究）；Ⅳ：源于專家委員會(huì)報(bào)告或權(quán)威專家經(jīng)驗(yàn)。推薦等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)定義如下：A級(jí)：源于Ⅰa、Ⅰb級(jí)證據(jù)，要求推薦方案論述總體質(zhì)量好、一致性強(qiáng)，且內(nèi)容中包含≥1個(gè)的隨機(jī)對(duì)照研究；B級(jí)：源于Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ級(jí)證據(jù)，推薦方案進(jìn)行了較好的非隨機(jī)化臨床研究；C級(jí)：源于Ⅳ級(jí)證據(jù)，推薦內(nèi)容證據(jù)源于專家委員會(huì)報(bào)告或權(quán)威專家臨床經(jīng)驗(yàn)或意見，缺乏臨床研究直接證據(jù)。 二、ITP的診斷 ITP的診斷仍基于臨床排除法。利用病史、體格檢查、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周血涂片鏡檢等除外其他繼發(fā)因素所致血小板減少后方可確立ITP的診斷。新版共識(shí)仍將ITP診斷工具分為三類：基本評(píng)估、對(duì)診治有潛在價(jià)值的檢查、未被證實(shí)或意義未明的檢查。目前ITP仍缺乏實(shí)驗(yàn)室診斷'金標(biāo)準(zhǔn)'，對(duì)靜脈丙種球蛋白（IVIG）、糖皮質(zhì)激素等治療藥物的反應(yīng)有助于確立免疫性血小板減少癥的診斷，但不能協(xié)助區(qū)分疾病的原發(fā)性與繼發(fā)性。 （一）基本評(píng)估 包括以下幾方面：①詳細(xì)詢問患者病史，包括手術(shù)及創(chuàng)傷后出血史、藥物毒物暴露史、疫苗接種史、輸血史等。②體格檢查除出血表現(xiàn)外多無(wú)其他異常表現(xiàn)。③ITP以孤立性血小板減少為其外周血血象特點(diǎn)，嚴(yán)重或長(zhǎng)期出血可合并小細(xì)胞低色素貧血。④新版共識(shí)報(bào)告再次強(qiáng)調(diào)血細(xì)胞形態(tài)檢查在ITP診斷中的重要性，可借助涂片鏡檢除外EDTA依賴性假性血小板減少、血栓性血小板減少性紫癜、溶血性尿毒綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血、MHC9-相關(guān)疾病所致血小板減少等。體積顯著增大或縮小的血小板在血涂片中明顯增多應(yīng)警惕遺傳性血小板減少癥的可能。⑤免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）水平明顯降低提示普通變異型免疫缺陷病（CVID）。⑥HIV、HCV血清學(xué)測(cè)定：血小板減少可能是HIV或HCV感染出現(xiàn)其他癥狀之前的唯一表現(xiàn)，控制感染后可使部分患者出現(xiàn)疾病的完全緩解（Ⅱa級(jí)）。考慮到中國(guó)HBV感染患者較多，新版共識(shí)接受中國(guó)專家意見，將HBV加入'基本評(píng)估'內(nèi)容。⑦對(duì)擬應(yīng)用抗-D治療的患者行Rh（D）血型測(cè)定。 （二）有潛在價(jià)值的檢查 1．骨髓檢查： 與前版共識(shí)不同，新版共識(shí)將骨髓檢查置于'對(duì)診治有潛在價(jià)值的檢查'部分。對(duì)于有全身癥狀或體征的患者，或疑診其他疾病的患者及擬行切脾治療的患者，骨髓檢查可提供有價(jià)值的信息。骨髓檢查應(yīng)包括骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、活檢、細(xì)胞遺傳學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)檢查。新版共識(shí)強(qiáng)調(diào)，對(duì)于高齡或IVIG、糖皮質(zhì)激素等治療反應(yīng)不良者，應(yīng)考慮進(jìn)行下一代測(cè)序（NGS）以除外克隆性疾病所致血小板減少癥。大約1/3的患者會(huì)出現(xiàn)骨髓網(wǎng)硬蛋白增加，但與疾病臨床表現(xiàn)、合并癥、疾病嚴(yán)重程度無(wú)明顯相關(guān)性，也不應(yīng)據(jù)此排除ITP診斷。若出現(xiàn)Ⅰ型膠原明顯增多，作出ITP診斷應(yīng)謹(jǐn)慎（Ⅲ級(jí)）[4]。 2．幽門螺桿菌檢測(cè)： 目前證據(jù)不支持對(duì)所有ITP患者常規(guī)進(jìn)行幽門螺桿菌檢測(cè)，除非來自幽門螺桿菌高發(fā)地區(qū)或有明顯消化道癥狀的患者（Ⅱa級(jí)），因此本版共識(shí)將其歸類到'對(duì)診治有潛在價(jià)值的檢查'部分。檢測(cè)方法首選碳13呼氣試驗(yàn)和大便抗原檢測(cè)。也可應(yīng)用血清學(xué)檢測(cè)，但其敏感性和特異性較低，且在IVIG治療后會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。 3．抗血小板糖蛋白特異性自身抗體測(cè)定： 對(duì)ITP診斷有較高的特異性，可對(duì)復(fù)雜疑難病例的診斷提供幫助，但其敏感性偏低。檢測(cè)方法包括改良MAIPA、流式微球技術(shù)等，可在經(jīng)驗(yàn)豐富的中心開展。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過改進(jìn)流式微球技術(shù)，進(jìn)一步提高了檢測(cè)方法的敏感性[5]。 4．抗核抗體、抗磷脂抗體、抗甲狀腺抗體檢測(cè)： 大致33%的成人ITP患者抗核抗體（ANA）為陽(yáng)性，這部分患者轉(zhuǎn)為慢性ITP的比例明顯升高。羥氯喹對(duì)ANA陽(yáng)性ITP患者（尤其女性患者）可能有效[6]。ANA陽(yáng)性ITP患者切脾后血栓風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此擬行切脾治療患者應(yīng)先行ANA測(cè)定?？沽字贵w（APLA）包括抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物。25%~30%的成人ITP患者可出現(xiàn)APLA陽(yáng)性，但并不影響治療效果。若患者無(wú)抗磷脂抗體綜合征癥狀（如動(dòng)靜脈血栓、反復(fù)自發(fā)性流產(chǎn)史），不推薦APLA作為常規(guī)檢查。甲狀腺功能亢進(jìn)或減退患者可出現(xiàn)輕度的血小板減少，糾正甲狀腺功能異常后血小板水平可出現(xiàn)回升。對(duì)有甲狀腺疾病風(fēng)險(xiǎn)患者，檢測(cè)甲狀腺球蛋白抗體及促甲狀腺激素抗體有助于明確是否為甲狀腺疾病所致繼發(fā)性血小板減少。 5．急性和持續(xù)性感染檢測(cè)： 某些急性病毒感染或減毒活疫苗接種可造成一過性血小板減少，而細(xì)小病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒的急性或持續(xù)性感染可誘發(fā)或加重血小板減少。 6．直接抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs試驗(yàn)）： 若患者有貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞增高或擬行抗-D治療，應(yīng)進(jìn)行直接抗人球蛋白試驗(yàn)檢測(cè)。約20%的ITP患者可出現(xiàn)直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，這部分患者應(yīng)進(jìn)一步檢查觸珠蛋白、乳酸脫氫酶、膽紅素、網(wǎng)織紅細(xì)胞水平以評(píng)估有無(wú)溶血。 三、ITP的分類 依據(jù)病程，ITP可分類為：新診斷（0~3個(gè)月）、持續(xù)性（3~12個(gè)月）、慢性（>12個(gè)月）。難治性ITP既往定義為切脾治療失敗患者，但由于切脾患者逐漸減少，本版共識(shí)不再應(yīng)用該術(shù)語(yǔ)。 四、ITP的治療 ITP治療目的是維持患者血小板計(jì)數(shù)在安全水平，防止嚴(yán)重出血發(fā)生。治療方案的選擇應(yīng)考慮患者年齡、出血程度、合并癥、合并用藥等因素，因此ITP的治療應(yīng)遵循個(gè)體化原則。推薦維持患者最低PLT>（20~30）×109/L。對(duì)于無(wú)出血表現(xiàn)且不存在增加出血風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)因素、PLT>20×109/L的患者可予以觀察隨訪，無(wú)需治療。60歲以上、有其他合并癥以及接受抗凝治療的患者，應(yīng)維持更高的血小板水平。 隨著血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA）、利妥昔單抗等治療藥物不斷涌現(xiàn)，脾切除通常在上述藥物治療無(wú)效后進(jìn)行。新版共識(shí)將ITP治療劃分為初始治療、進(jìn)一步治療和多種治療失敗后治療。 （一）新診斷ITP患者的初始治療 1．糖皮質(zhì)激素： 糖皮質(zhì)激素目前仍是新診斷ITP患者的標(biāo)準(zhǔn)初始治療藥物，包括常規(guī)劑量潑尼松（1 mg·kg-1·d-1，2~3周后減量）和大劑量地塞米松（40 mg/d×4d，1~3個(gè)周期）兩種方案。兩種治療方案6個(gè)月時(shí)持續(xù)緩解率無(wú)明顯差異，但大劑量地塞米松起效更快，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低[9]。潑尼松治療有效患者應(yīng)盡快減量，至6~8周后停用。潑尼松治療2周無(wú)效患者應(yīng)盡快減停。盡管小劑量潑尼松（≤5 mg/d）維持治療可能對(duì)部分患者有效，但其長(zhǎng)期應(yīng)用的不良反應(yīng)往往超過獲益，應(yīng)視患者個(gè)體情況具體判定。應(yīng)用大劑量地塞米松的同時(shí)可給予阿昔洛韋預(yù)防皰疹病毒再激活（Ⅳ級(jí)）。 地塞米松聯(lián)合利妥昔單抗用于新診斷ITP的初始治療可增加早期反應(yīng)率，但并未提高6個(gè)月后的持續(xù)反應(yīng)率[10]?？紤]到聯(lián)合治療的不良反應(yīng)及費(fèi)用，新版共識(shí)并不推薦二者聯(lián)合作為ITP患者初始治療方案。 大劑量甲潑尼龍沖擊治療在一線治療失敗患者中可獲得約80%的有效率，但起效后通常需要口服糖皮質(zhì)激素維持治療（Ⅳ級(jí)）。 2．IVIG： 有0.4g·kg-1·d-1×5 d和1.0g·kg-1·d-1× 1~2d兩種給藥方案。10%與5%劑型IVIG的有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。有報(bào)道稱抗GPⅠb/Ⅸ抗體陽(yáng)性的患者對(duì)IVIG療效相對(duì)較差（Ⅱb級(jí)）[11]，尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。 3．靜脈抗-D： 適用于Rh（D）陽(yáng)性、未切脾ITP患者，慎用于活動(dòng)期溶血及貧血患者。不良反應(yīng)包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、血紅蛋白下降、膽紅素升高等（Ⅲ級(jí)）。應(yīng)用抗-D前可給予糖皮質(zhì)激素預(yù)防其不良反應(yīng)。 （二）緊急治療 用于需要急癥手術(shù)以及有高危出血風(fēng)險(xiǎn)或有活動(dòng)性神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)出血的患者。致命性出血是指患者有嚴(yán)重出血表現(xiàn)、血小板計(jì)數(shù)≤20×109/L，需立即治療。緊急治療可隨機(jī)選用IVIG、抗-D、大劑量甲潑尼龍單藥治療，或IVIG、抗-D聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。新版共識(shí)指出，可在上述措施基礎(chǔ)上早期加用TPO-RA或利妥昔單抗，尤其對(duì)無(wú)法行脾切除術(shù)或?qū)ζ渌委煼桨赣薪勺C的患者，有助于降低2周后再入院率。 其他支持治療措施包括停用抗血小板藥物、血小板輸注（可聯(lián)合IVIG）、長(zhǎng)春堿類藥物、急癥脾切除、抗纖溶藥物等。不推薦應(yīng)用血漿置換和重組人活化凝血因子Ⅶ（rhFⅦa）。 （三）進(jìn)一步治療 進(jìn)一步治療的目標(biāo)是達(dá)到血小板計(jì)數(shù)持續(xù)性上升，使藥物不良反應(yīng)最小化的同時(shí)維持機(jī)體止血平衡，以期獲得疾病緩解。新版共識(shí)將緩解定義為在不接受ITP特異性治療的情況下維持PLT≥30×109/L。依據(jù)作用機(jī)制可將治療方法分為2類，首先是1次（或1周期）應(yīng)用誘導(dǎo)長(zhǎng)期反應(yīng)（如利妥昔單抗、脾切除）的治療；第2類則是需要持續(xù)應(yīng)用方可維持療效的治療（如TPO-RA、免疫抑制劑等）。 1．藥物治療： 證據(jù)充分的藥物：①TPO-RA：包括艾曲波帕、阿凡泊帕、羅米司亭，可對(duì)切脾或未切脾患者提供較高的反應(yīng)率（Ⅰb級(jí)，A級(jí)推薦），持續(xù)應(yīng)用時(shí)可維持長(zhǎng)達(dá)6~8年的長(zhǎng)期療效。停藥后多數(shù)患者復(fù)發(fā)，但仍有10%~30%的患者停藥后可維持長(zhǎng)期反應(yīng)。②利妥昔單抗：對(duì)ITP患者總體有效率約60%，長(zhǎng)期反應(yīng)率20%~25%（Ⅱa級(jí)，B級(jí)推薦）。治療前需檢測(cè)HBV，并給予革蘭陽(yáng)性球菌疫苗預(yù)防感染（Ⅳ級(jí)，C級(jí)推薦）。③福坦替尼：通過抑制脾酪氨酸激酶減少抗體介導(dǎo)的血小板破壞，在多種治療（脾切除、TPO-RA、利妥昔單抗）失敗患者中的總體反應(yīng)率為43%，但4~6周時(shí)的穩(wěn)定反應(yīng)率僅為18%[12]。 證據(jù)相對(duì)不足的藥物：免疫抑制劑（霉酚酸酯、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤）、達(dá)那唑、氨苯砜在其他藥物治療失敗時(shí)可試用。長(zhǎng)春堿類藥物由于其神經(jīng)毒性限制其長(zhǎng)期應(yīng)用。上述藥物治療在ITP治療中仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，故仍按字母順序進(jìn)行排序，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或TPO-RA可能會(huì)提高療效。臨床醫(yī)師可根據(jù)患者病情及用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行選擇。 2．脾切除術(shù)： 隨著新的治療藥物不斷出現(xiàn)，ITP患者脾切除率逐漸下降。考慮到部分患者自發(fā)緩解或疾病穩(wěn)定的可能，脾切除應(yīng)延長(zhǎng)至診斷后12~24個(gè)月進(jìn)行（C級(jí)推薦）。有條件的單位切脾治療前可行銦-標(biāo)記的自體血小板掃描明確脾臟是否為血小板主要扣留部位（B級(jí)推薦）。術(shù)前保持PLT>50×109/L可減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生（Ⅳ級(jí)）。腹腔鏡切脾療效與開腹手術(shù)療效相同，但創(chuàng)傷更?。˙級(jí)推薦）。術(shù)中應(yīng)留意有無(wú)副脾，如發(fā)現(xiàn)則應(yīng)一并切除（C級(jí)推薦）。術(shù)后PLT升至>（30~50）×109/L需要考慮血栓預(yù)防治療（C級(jí)推薦）。脾切除2周前應(yīng)給予肺炎雙球菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌疫苗接種預(yù)防感染，近6個(gè)月內(nèi)有利妥昔單抗應(yīng)用史可能會(huì)影響疫苗接種保護(hù)效果。脾切除前應(yīng)告知患者術(shù)后血栓形成及感染風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行相應(yīng)健康宣教（C級(jí)推薦）。 3．多種治療失敗后治療： 多種治療失敗指患者至少應(yīng)用過TPO-RA、利妥昔單抗兩類藥物治療無(wú)效（包括切脾和未切脾患者）。對(duì)這部分患者，須進(jìn)行骨髓檢查，重新考慮疾病診斷并評(píng)估既往治療的充分性和進(jìn)一步治療的必要性。若患者確需進(jìn)一步治療，可考慮既往未曾用過的措施，如福坦替尼、硫唑嘌呤、達(dá)那唑、脾切除等。對(duì)于一種TPO-RA激動(dòng)劑無(wú)效或不耐受患者，更換TPO-RA類型或采用序貫療法可能使患者獲益。脾切除治療>1年復(fù)發(fā)者，應(yīng)檢查有無(wú)副脾存在，副脾切除可使部分患者再次緩解（C級(jí)推薦）。其他治療措施（包括聯(lián)合化療、阿倫單抗、造血干細(xì)胞移植等）不良反應(yīng)較大，支持其應(yīng)用的證據(jù)有限（Ⅲ級(jí)，B級(jí)推薦）。 五、患者報(bào)告結(jié)局和患者支持
本版共識(shí)專家組成員新增1名患者支持專家，從患者視角提供見解并促成了患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)章節(jié)的納入。39%~59%的成人患者有嚴(yán)重疲勞癥狀，極大影響了患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）（Ⅲ級(jí)）。ITP的治療效果方面，衛(wèi)生保健工作者多關(guān)注血小板水平，而患者的疲勞癥狀及心理健康同樣重要。目前全球多個(gè)國(guó)家已有相關(guān)組織為ITP患者提供支持服務(wù)，但仍需進(jìn)一步加大衛(wèi)生保健工作者對(duì)ITP患者HRQoL的關(guān)注度。 目前可用于ITP患者HRQoL評(píng)估的工具有ITP患者特異性生活質(zhì)量評(píng)估調(diào)查表（ITP-PAQ）、健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）、健康指數(shù)量表（EQ-5D）、漢密爾頓焦慮和抑郁量表、動(dòng)機(jī)和能量問卷（MEI-SF）、慢性病治療功能評(píng)估-疲勞量表（FACIT-Fatigue）、癌癥治療功能評(píng)估-血小板減少量表（FACT-Th6）（C級(jí)推薦）。 ITP患者HRQoL下降與多種因素相關(guān)，如出血、對(duì)出血的恐懼、精力下降、抑郁、藥物不良反應(yīng)、潛在合并癥影響等（C級(jí)推薦）。治療有效患者HRQoL將明顯改善，其中TPO-RA對(duì)HRQoL提升作用優(yōu)于其他類別藥物（Ⅰb、Ⅲ），羅米司亭可顯著改善患者疲勞癥狀（A級(jí)推薦）?；诨颊邎?bào)告的臨床結(jié)局（patient-reported outcomes, PRO）不但是臨床試驗(yàn)重要的結(jié)果測(cè)評(píng)指標(biāo)，對(duì)ITP患者常規(guī)治療評(píng)價(jià)同樣意義重大。 |
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