文丨天津市泰達(dá)醫(yī)院  李青

剛剛發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》，抗病毒治療措施中，正式推薦了磷酸氯喹，500mg，2次/日，療程不超過(guò)10天。

請(qǐng)注意，這是抗病毒治療，而不是預(yù)防病毒感染。

鐘南山對(duì)磷酸氯喹治療新冠肺炎的評(píng)價(jià)是：談不上特效藥，但應(yīng)該是有些幫助。它首先是一個(gè)老藥，總的來(lái)說(shuō)，短期內(nèi)使用符合規(guī)定的劑量，沒(méi)有太大的副作用。

既然氯喹是一個(gè)老藥，那它是治療什么疾病的？目前是否還在使用？

氯喹、羥氯喹的前生

1820年，法國(guó)藥學(xué)家從金雞納樹(shù)皮中成功提煉出歷史上最早的抗瘧疾藥——奎寧。

1934年，德國(guó)科學(xué)家化學(xué)合成了與天然奎寧結(jié)構(gòu)相近的藥物，命名為氯喹，用于治療瘧疾，相比奎寧，更加安全有效。

氯喹并不能直接殺死瘧原蟲(chóng)（瘧疾的病原體），但氯喹能插入到瘧原蟲(chóng)DNA的雙螺旋兩股之間，與DNA形成復(fù)合物，從而阻止DNA的復(fù)制與RNA轉(zhuǎn)錄，從而干擾瘧原蟲(chóng)的繁殖。

也就是說(shuō)，雖然氯喹不能直接殺死瘧原蟲(chóng)，但它能阻止瘧原蟲(chóng)繁殖產(chǎn)生后代，等于變相消滅瘧疾。

由于瘧原蟲(chóng)是在紅細(xì)胞內(nèi)增殖的，氯喹只對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)的瘧原蟲(chóng)有效，對(duì)紅細(xì)胞外的無(wú)效，所以不能阻止瘧疾的復(fù)發(fā)和傳播，也沒(méi)有預(yù)防作用。

氯喹主要從肝臟代謝，排泄緩慢，作用持久。但它的副作用比較大，主要是胃腸道反應(yīng)，比如食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉等，最嚴(yán)重的是對(duì)角膜及視網(wǎng)膜有損害。

由于那個(gè)年代沒(méi)有對(duì)藥物的安全性進(jìn)行試驗(yàn)，當(dāng)時(shí)氯喹的使用劑量過(guò)大，所以許多患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，甚至部分病人出現(xiàn)失明。

1944年，科學(xué)家在氯喹的基礎(chǔ)上研究出一種新型抗瘧疾藥——羥氯喹。羥氯喹的治療效果與氯喹一樣，但毒性?xún)H為氯喹的一半。羥氯喹跟氯喹的區(qū)別在于用羥乙基替代了氯喹中的一個(gè)乙基，正是因?yàn)檫@一小小的不同，使羥氯喹在人體胃腸道吸收更快，體內(nèi)分布更廣。

不過(guò)，羥氯喹治療瘧疾也只是“風(fēng)光”了20年，到上世紀(jì)60年代，一部分惡性瘧疾的瘧原蟲(chóng)逐漸對(duì)其產(chǎn)生了抗藥性，抗氯喹的惡性瘧疾在東南亞嚴(yán)重?cái)U(kuò)散。1964年，越南政府向中國(guó)請(qǐng)求幫助。于是，就有了現(xiàn)在國(guó)人家喻戶(hù)曉的屠呦呦的青蒿素。

此后，羥氯喹的抗瘧疾作用逐漸被青蒿素等藥物取代。不過(guò)，后來(lái)又發(fā)現(xiàn)羥氯喹還有抗炎和抗免疫作用，這些功能又使其煥發(fā)了“二次青春”，并一直沿用至今。

羥氯喹的今世

羥氯喹可以調(diào)節(jié)免疫功能，抗炎癥、抗血栓，目前主要用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等自身免疫性疾病等的治療。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡名字中包含兩個(gè)關(guān)鍵詞：系統(tǒng)性，狼瘡。

所謂的系統(tǒng)性，就是全身性疾病，無(wú)論哪個(gè)器官都可能受損害。其它疾病的病名中如果有“系統(tǒng)性”三個(gè)字也是這個(gè)意思。

1828年，法國(guó)的一個(gè)皮膚科醫(yī)生首先報(bào)道了一個(gè)患者面部出現(xiàn)像狼咬過(guò)后的不規(guī)則紅斑，紅斑呈水腫性，中間凹陷，邊緣突起。于是把這種病命名為“紅斑狼瘡”，后來(lái)發(fā)現(xiàn)，這種病不但損傷皮膚，也損傷許多器官，不過(guò)以“狼瘡”命名，說(shuō)明這個(gè)疾病皮膚損害是一個(gè)特征。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是最常見(jiàn)、最經(jīng)典的自身免疫性疾病，差不多所有的病人都會(huì)出現(xiàn)腎損傷，大部分患者是因?yàn)槌霈F(xiàn)了腎臟癥狀比如蛋白尿才就醫(yī)，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)原來(lái)是狼瘡。而且狼瘡患者大多死于腎臟衰竭，所以說(shuō)系統(tǒng)性紅斑狼瘡幾乎成了腎內(nèi)科的疾病，習(xí)慣上我們將狼瘡的癥狀分為腎臟癥狀和腎外癥狀。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡多見(jiàn)于年輕女性，男女之比為1:7～9，發(fā)病年齡以20～40歲最多，幼兒或老人也可發(fā)病。主要表現(xiàn)為：

腎外癥狀

1、全身表現(xiàn)：早期表現(xiàn)為非特異的全身癥狀，比如發(fā)熱，尤以低熱常見(jiàn)，全身不適，乏力，體重減輕等，感染、日曬、使用某些藥物、精神創(chuàng)傷后可誘發(fā)或加重。

2、皮膚和粘膜：典型的皮膚改變?yōu)閮蓚?cè)面頰對(duì)稱(chēng)性的面部紅斑，通過(guò)鼻梁相連，如同一只蝴蝶覆蓋在上面，故稱(chēng)“蝶形紅斑”。不典型的皮膚改變有光過(guò)敏、口腔潰瘍、皮膚血管炎（紫癜）、色素改變（沉著或脫失）、網(wǎng)狀青斑、蕁麻疹樣皮疹等，少見(jiàn)的還有大皰性紅斑狼瘡。

3、骨骼關(guān)節(jié)：關(guān)節(jié)癥狀也是系統(tǒng)性紅斑狼瘡常見(jiàn)的癥狀，據(jù)統(tǒng)計(jì)，90%以上的患者都有關(guān)節(jié)的腫痛。其他關(guān)節(jié)癥狀有關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)畸形、肌痛、肌無(wú)力、骨質(zhì)疏松等。最常受損的關(guān)節(jié)是手近端指間關(guān)節(jié)，膝、足、髁、腕關(guān)節(jié)也可累及，關(guān)節(jié)腫痛多呈對(duì)稱(chēng)性。一些患者誤認(rèn)為是類(lèi)風(fēng)濕或者風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

4、造血系統(tǒng)：幾乎所有的患者都會(huì)出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常，最常見(jiàn)的是貧血，發(fā)生率約80%，其次是白細(xì)胞減少、血小板減少、凝血異常等。

5、消化系統(tǒng)：一部分患者出現(xiàn)胃腸道癥狀，比如上消化道出血、便血、腹水、麻痹性腸梗阻等。出現(xiàn)肝損害者還表現(xiàn)為肝腫大、黃疸、肝功能異常等。

6、其它系統(tǒng)：心肌炎、心包炎、慢性心衰；胸膜炎、胸腔積液、間質(zhì)性肺炎；抽搐、腦炎等；干燥綜合癥等。

腎臟損害

絕大部分系統(tǒng)性紅斑狼瘡都會(huì)損害腎臟，主要表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、高血壓，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎病綜合征，表現(xiàn)為大量蛋白尿（尿蛋白定量≥3.5g/d）、低蛋白水腫，伴程度不等的腹水、胸水和心包積液等。早期腎功能正常，嚴(yán)重者很快發(fā)展為慢性腎衰竭至尿毒癥。

除了上述臨床表現(xiàn)外，化驗(yàn)檢查可見(jiàn)抗dsDNA陽(yáng)性、抗Sm抗體陽(yáng)性、補(bǔ)體低，腎穿腎臟病理都有改變。

羥氯喹可作為SLE患者的基礎(chǔ)用藥，在無(wú)禁忌證的情況下，可以長(zhǎng)期使用。

羥氯喹可減輕SLE患者的器官損害風(fēng)險(xiǎn)和疾病活動(dòng)度，降低SLE患者的死亡率，延長(zhǎng)生存期，并且可能呈時(shí)間依賴(lài)性，即使用羥氯喹的時(shí)間越長(zhǎng)，患者病死率越低。

妊娠期患者使用羥氯喹對(duì)胎兒是安全的對(duì)新生兒沒(méi)有不良影響。

羥氯喹的初始劑量建議為400mg/天 ，持續(xù)3～6 個(gè)月或以上。此后進(jìn)入維持治療期，可適當(dāng)減少劑量。

一項(xiàng)大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，羥氯喹的平均使用喹劑量為271mg ，平均療程達(dá)到了 40 個(gè)月。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，未出現(xiàn)腎臟損害的患者，羥氯喹的平均使用劑量為384mg ，而出現(xiàn)腎臟損害患者的平均劑量為331mg。

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一個(gè)累及周?chē)P(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫疾病，主要表現(xiàn)為小關(guān)節(jié)（比如說(shuō)手指關(guān)節(jié)）損傷為主，對(duì)稱(chēng)性、持續(xù)性、進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎。約80%患者35～50歲發(fā)病，多見(jiàn)于女性，男女比例為1：3。起病較緩慢、隱匿，慢性病程、反復(fù)發(fā)作，常有乏力、納差、體重減少及低熱等癥狀。

關(guān)節(jié)癥狀

1、晨僵：是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎最突出、最特征性表現(xiàn)，早晨起床時(shí)關(guān)節(jié)活動(dòng)不靈活，過(guò)一段時(shí)間后緩解。晨僵的持續(xù)時(shí)間與炎癥的嚴(yán)重程度成正比，病情越重，晨僵持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)。

2、多關(guān)節(jié)受影響：對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎受損，常?！?個(gè)關(guān)節(jié)。易受累的關(guān)節(jié)有手、足、腕、踝及顳頜關(guān)節(jié)等，嚴(yán)重者還可有肘、肩、頸椎、髖、膝關(guān)節(jié)等，關(guān)節(jié)變形嚴(yán)重，常常致殘。

關(guān)節(jié)外癥狀

類(lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié)，血管炎，腎損害，肺纖維化，胸膜炎，類(lèi)風(fēng)濕性心肌炎和心包炎等。

除了上述癥狀外，化驗(yàn)檢查可以類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽(yáng)性。

2010年中國(guó)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷和治療指南推薦羥氯喹的劑量為400mg/天，平均使用時(shí)間6～24個(gè)月。

臺(tái)灣的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用羥氯喹還可以減少類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者慢性腎臟病的發(fā)生率。

干燥綜合征是一個(gè)主要侵害外分泌腺體的慢性自身免疫性疾病。因?yàn)橥僖合俸蜏I腺受損，所以主要表現(xiàn)為口干、眼干，其他外分泌腺受損還可出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀。

我國(guó)人群的患病率為0.3%~0.7%，在老年人群中患病率為3%~4%。本病女性多見(jiàn)，男女比為1：9~20。發(fā)病年齡多在40歲～50歲。

1、口干

①持續(xù)3月以上每日感到口干，需頻頻飲水，半夜起床飲水等；

②成人期后有腮腺反復(fù)或持續(xù)性腫大；

③吞咽干性食物有困難，必須用水輔助；

④齲齒，舌干裂，口腔往往繼發(fā)有霉菌感染；

2、眼干

①持續(xù)3月以上的每日不能忍受的眼干；

②感到反復(fù)的“砂子”吹進(jìn)眼內(nèi)的感覺(jué)或磨砂感；

③每日需用人工淚液3次或3次以上；

3、其它部位癥狀：陰道干澀、皮膚干癢、腎小管酸中毒等。

除了上述癥狀外，化驗(yàn)檢查抗SSA抗體陽(yáng)性，抗SSB抗體陽(yáng)性。

羥氯喹的使用劑量不超過(guò)400mg/天。

羥氯喹的不良反應(yīng)

除了消化道癥狀外，羥氯喹的主要不良反應(yīng)就是眼底病變。

視網(wǎng)膜病變的高危因素包括：

羥氯喹的累積劑量達(dá)1000g；

服用羥氯喹超過(guò)7 年；

肥胖，嚴(yán)重肝腎疾病或高齡；

既往存在視網(wǎng)膜、黃斑病變或白內(nèi)障。

一項(xiàng)大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用羥氯喹約l0年的患者，肯定的視網(wǎng)膜毒性發(fā)生率僅為0.1%，可能的視網(wǎng)膜毒性發(fā)生率也僅為0.3%。

羥氯喹治療期間應(yīng)每年接受1次眼科檢查。

羥氯喹總體安全性良好，但對(duì)此類(lèi)藥過(guò)敏的患者，以及有眼底黃斑病變者禁用。

目前，氯喹的抗病毒研究，主要集中在實(shí)驗(yàn)階段。

動(dòng)物試驗(yàn)表明，應(yīng)用氯喹能有效抑制禽流感H5N1鼠肺中的自噬作用，減輕肺泡上皮損傷。也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，氯喹能阻斷寨卡病毒誘導(dǎo)的自噬現(xiàn)象，從而抑制病毒復(fù)制；小鼠試驗(yàn)中也顯示氯喹能切斷寨卡病毒自母胎途徑垂直感染。

2004年，在關(guān)于SARS病毒的研究中，有報(bào)道顯示國(guó)外科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)氯喹可抑制SARS病毒在體外復(fù)制。

現(xiàn)在，有多項(xiàng)使用氯喹/羥氯喹治療新型冠狀病毒感染的肺炎的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

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