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有好多小伙伴在后臺(tái)留言， 能否整理大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的相關(guān)知識(shí)？
2020年伊始，就滿(mǎn)足你們的第一個(gè)小愿望叭。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（以下簡(jiǎn)稱(chēng)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)）系指由具有大環(huán)內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的不同化合物構(gòu)成的一個(gè)家族，其活性源自大環(huán)內(nèi)酯環(huán)。大環(huán)內(nèi)酯環(huán)是由一個(gè)多元碳的內(nèi)酯環(huán)附著一個(gè)或多個(gè)脫氧糖所構(gòu)成的一類(lèi)聚酮化合物，如紅霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
圖01 紅霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物可是一個(gè)龐大的家族，不信你看↓表01 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)家族藥物
紅霉素為第一個(gè)用于臨床的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，其后問(wèn)世的地紅霉素、交沙霉素、麥迪霉素等第一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)對(duì)胃酸不穩(wěn)定，生物利用度低。第二代如羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等提高了對(duì)胃酸的穩(wěn)定性和生物利用度，抗菌活性增強(qiáng)。第三代為酮內(nèi)酯類(lèi)，其對(duì)第一、二代耐藥菌有良好作用，且抗菌譜廣。 大家比較熟悉的是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的抗菌作用，除此之外，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)還有抗菌以外的作用。通過(guò)抑制蛋白質(zhì)的合成發(fā)揮作用，通常為快速抑菌劑，高濃度時(shí)為殺菌劑。 對(duì)大多數(shù)G 菌、部分G-菌、厭氧菌及一些非典型致病菌均有效（對(duì)葡萄球菌屬、各組鏈球菌、肺炎雙球菌、破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、百日咳桿菌、軍團(tuán)菌屬等具強(qiáng)大抗菌活性；對(duì)梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、肺炎支原體、衣原體、弓形蟲(chóng)、非典型分枝桿菌等非典型病原體也有良好抗菌作用。） 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)對(duì)需氧G 球菌具有較強(qiáng)抗生素后效應(yīng)（PAE）。
除了大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的抗菌作用，其在抗炎及調(diào)節(jié)氣道分泌、免疫調(diào)節(jié)、激素節(jié)省效應(yīng)等都發(fā)揮一定作用。表02 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)非抗菌作用
大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)穿透性強(qiáng)，組織濃度高，痰、皮下組織及膽汁中濃度明顯高于血藥濃度，但不易透過(guò)血腦屏障。能進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮抗菌作用，這是β-內(nèi)酰胺類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)所不及的。 表03 常用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥代動(dòng)力學(xué)及常用劑量 
另外，此類(lèi)藥物為肝藥酶抑制劑，經(jīng)CYP3A4代謝的藥物均可受到其影響。通常紅霉素與CYP3A4結(jié)合力最強(qiáng)，羅紅霉素、交沙霉素、螺旋霉素及克拉霉素等次之，阿奇霉素與地紅霉素等最弱。明白了大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的基礎(chǔ)藥理知識(shí)后，我們要開(kāi)始應(yīng)用啦，俗話(huà)說(shuō)，“是騾是馬，拿出來(lái)溜溜才知道”。 上面我們提到，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物有抗菌作用和非抗菌作用，因此，我們講臨床應(yīng)用的時(shí)候，我們也從兩方面進(jìn)行講述。1.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌作用的臨床應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)可作用于多數(shù)細(xì)菌，尤其復(fù)雜繁瑣，小編就整理了一份導(dǎo)圖，方便大家查看。
圖02 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的抗菌作用
其次，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的非抗菌作用在臨床上也應(yīng)用得很廣泛。 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)不依賴(lài)抗菌效應(yīng)的抗炎、調(diào)節(jié)氣道分泌及免疫調(diào)節(jié)作用是其在呼吸系統(tǒng)中廣泛應(yīng)用的重要原因。治療DPB最有效的藥物（16元環(huán)已證實(shí)無(wú)效），作用機(jī)制與其抗炎作用及潛在的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制等有關(guān)，與抗細(xì)菌感染關(guān)系不大。表04 DPB藥物的選擇及每日劑量 
目前CRS經(jīng)綜合治療后仍有超過(guò)30%的患者癥狀難以控制。生物膜可能是復(fù)發(fā)性和難治性CRS炎癥發(fā)生和持續(xù)存在的一個(gè)重要因素。因此，可分解或阻止生物膜形成的藥物已成為治療頑固性CRS的新選擇。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)具有抗感染、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制黏液分泌、抑制細(xì)菌生物被膜形成等作用，臨床已將其應(yīng)用于CRS的治療。歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會(huì)CRS和鼻息肉診療指南(EPOS 2012版)指出，長(zhǎng)期服用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物如克拉霉素治療慢性鼻竇炎，可取得等同于手術(shù)或應(yīng)用激素的療效。中國(guó)CRS診斷和治療指南(2012年版)指出：14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物可用于不伴有鼻息肉CRS、常規(guī)藥物治療效果不佳、無(wú)嗜酸性粒細(xì)胞增多、IgE正常、變應(yīng)原檢測(cè)陰性的非變應(yīng)性CRS患者。推薦小劑量大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物(常規(guī)劑量的1/2)長(zhǎng)期口服，療程不短于12周。2007年《中國(guó)慢性阻塞性肺疾病診治指南》指出，對(duì)Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)COPD急性加重，病原微生物通常為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌等，可選用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)進(jìn)行治療。2014年《柳葉刀呼吸醫(yī)學(xué)雜志》認(rèn)為對(duì)于頻繁發(fā)作且對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法耐藥的COPD患者可考慮阿奇霉素作為維持治療。2015年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)《慢性阻塞性肺疾病共識(shí)意見(jiàn)》指出，長(zhǎng)期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)可預(yù)防COPD反復(fù)加重。
除此之外，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)還可治療支氣管擴(kuò)張、肺囊性纖維化、重癥哮喘、隱源性機(jī)化性肺炎、呼吸道病毒感染等。但目前部分應(yīng)用循證證據(jù)并不充分或是存在爭(zhēng)議，尚需更多的研究來(lái)驗(yàn)證。作為胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，能刺激腸道蠕動(dòng)，目前紅霉素、阿奇霉素多用。可用于胃腸神經(jīng)源性運(yùn)動(dòng)病、術(shù)后胃腸道排空障礙、胃輕癱等胃腸動(dòng)力障礙性疾病的治療；因具抗HP作用，可用于治療消化性潰瘍等。因其獨(dú)具的免疫調(diào)節(jié)作用而可用于腫瘤的治療，如紅霉素、羅紅霉素等。另外，需警惕2018年美國(guó)FDA警告造血干細(xì)胞移植后長(zhǎng)期使用阿奇霉素可增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。主要用于與HP感染相關(guān)病例，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。也能有效治療斑禿、自身免疫性血小板減少性紫癜及干燥綜合征等臨床常見(jiàn)自身免疫性疾病。
通過(guò)抗HP、抗炎、抗過(guò)敏和免疫調(diào)節(jié)等多種機(jī)理，用于治療銀屑病、白癜風(fēng)、過(guò)敏性紫癜、酒渣鼻等慢性、難治性皮膚疾病。①胃腸道功能紊亂
最常見(jiàn)，可能與類(lèi)促胃腸動(dòng)力作用有關(guān)。紅霉素發(fā)生率高于其他藥物。正常劑量時(shí)肝損害較小，長(zhǎng)期大量應(yīng)用可引起膽汁淤積型肝炎。酯化后藥物如羅紅霉素、琥乙紅霉素、阿奇霉素等更易發(fā)生膽汁淤積性黃疸，故應(yīng)短期使用。對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常高限三倍時(shí)避免使用或停用。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)可引起QT間期延長(zhǎng)，并可能導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室速，甚至室顫或猝死，此不良反應(yīng)雖罕見(jiàn)，但為致死性。2013年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局也曾發(fā)出警告稱(chēng)，阿奇霉素存在潛在致死性心律失常風(fēng)險(xiǎn)。因此，心律失常高?；颊哂盟幥皯?yīng)權(quán)衡利弊。長(zhǎng)期用藥可能導(dǎo)致聽(tīng)力損害、平衡不佳和耳鳴，少見(jiàn)，呈劑量依賴(lài)性。一般用藥1-2周時(shí)出現(xiàn)，劑量高時(shí)易發(fā)生，停藥或減量后可恢復(fù)。⑤其他：過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)副作用等。最后，筆者提醒廣大讀者，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用帶來(lái)了抗生素的耐藥性問(wèn)題，既往10年中耐藥率成倍增長(zhǎng)，藥物的處方量與該地區(qū)的耐藥率顯著相關(guān)，因此務(wù)必要合理用藥，避免濫用。1. 楊寶峰,陳建國(guó).藥理學(xué)（第3版）.2. 孫淑娟,龔燕.抗菌藥物治療學(xué)（2008年）.3. 汪復(fù),張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué)（第2版）.4. 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2017年）.5. 《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)》（2012年）.6. 《中西醫(yī)結(jié)合治療酒渣鼻專(zhuān)家共識(shí)》（2016年）.7. 《中國(guó)銀屑病治療專(zhuān)家共識(shí)》(2014版).8. 《中國(guó)糖尿病足防治指南》(2019版).9. 《國(guó)家抗微生物治療指南》（第2版）本文來(lái)源：醫(yī)學(xué)界呼吸頻道
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