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大環(huán)內(nèi)酯類藥物是具有大環(huán)內(nèi)酯環(huán)基本結(jié)構(gòu)的一類藥物，代表性藥物為紅霉素等。近年來(lái)越來(lái)越多的基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物除抗菌作用外，還具有不依賴于抗菌作用和非甾體活性的抗菌外作用，對(duì)慢性呼吸疾病的治療具有重要或潛在的價(jià)值。 《大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2017）》中介紹了這些用法，下面我們一起來(lái)看看。 按化學(xué)結(jié)構(gòu)，常見的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有： 12元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類，如酒霉素等； 14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類，包括紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素等； 15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類，以半合成的阿奇霉素為代表藥物； 16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類，包括螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素、吉他霉素等。
其中14元環(huán)、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類具有抗菌外作用，包括： 可抑制炎性細(xì)胞及其細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，從而發(fā)揮抗炎作用。其抗炎作用表現(xiàn)在分子水平和細(xì)胞水平兩個(gè)層面上。
可抑制氣道黏液過(guò)度分泌，促進(jìn)支氣管上皮細(xì)胞纖毛運(yùn)動(dòng)，改善多種慢性氣道疾病的氣道功能，減少呼吸道感染的反復(fù)發(fā)生。 通過(guò)抑制微生物黏附、阻斷毒性因子、減少生物膜形成、抑制細(xì)菌群體感應(yīng)，產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。 具有激素節(jié)省效應(yīng)，能減少激素依賴或抵抗性哮喘激素的用量，減輕激素的不良反應(yīng)。 通過(guò)抑制細(xì)胞間黏附分子-1上調(diào)而發(fā)揮抗病毒作用，并能抑制病毒感染觸發(fā)的促炎細(xì)胞因子的生成。
最初診斷常誤診為其他呼吸道疾病，如慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、哮喘和肺氣腫等。我國(guó)的慢性支氣管炎和支氣管擴(kuò)張患者中可能存在一定數(shù)量的DPB患者，因此對(duì)本病提高警覺尤其重要。 14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如克拉霉素、羅紅霉素、紅霉素及15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如阿奇霉素等已證實(shí)對(duì)DPB有效，而16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素已證實(shí)對(duì)DPB無(wú)效。 一旦DPB診斷成立，應(yīng)盡快應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療，早期治療效果較好。 口服紅霉素每日400/600mg。當(dāng)紅霉素治療無(wú)效或無(wú)法耐受時(shí)，可選擇口服克拉霉素每日200/400mg或羅紅霉素每日150/300mg。 治療2~3個(gè)月即可見到明顯的臨床療效，建議療程至少6個(gè)月，隨后進(jìn)行整體療效評(píng)估，如果有效，應(yīng)完成至少2年的持續(xù)治療。對(duì)伴有廣泛支氣管擴(kuò)張或呼吸衰竭的晚期患者，如果紅霉素治療有效，則建議療程應(yīng)在2年以上。 經(jīng)治2年后若臨床及影像學(xué)表現(xiàn)、肺功能等明顯改善或病情穩(wěn)定，日常活動(dòng)無(wú)明顯受限，即可結(jié)束治療。 如果停止治療后病情反復(fù)，則需重新開始治療。
目前認(rèn)為CRS是多因素相互作用引起的一組異質(zhì)性疾病，細(xì)菌生物膜可能是復(fù)發(fā)性和難治性CRS炎癥發(fā)生和持續(xù)存在的重要因素。 大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有抗感染、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制黏液分泌、抑制細(xì)菌生物被膜形成等作用，臨床已將其應(yīng)用于CRS的治療。而不同表型的CRS對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的治療反應(yīng)存在一定差異，對(duì)不伴有鼻息肉的CRS療效顯著優(yōu)于伴有鼻息肉的CRS，因此在用藥前需進(jìn)行分型。 14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要用于不伴有鼻息肉的CRS、常規(guī)藥物治療效果不佳、無(wú)嗜酸性粒細(xì)胞增多、IgE正常、變應(yīng)原檢測(cè)陰性的非變應(yīng)性CRS患者。 推薦小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物（常規(guī)劑量的1/2）長(zhǎng)期口服，療程不短于12周。 鼻內(nèi)鏡手術(shù)后不常規(guī)使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物，如果術(shù)后4周以上鼻黏膜仍呈持續(xù)性充血、腫脹并伴有膿性分泌物，也可考慮使用。 大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療時(shí)間與CRS患者癥狀改善呈正相關(guān)，長(zhǎng)期臨床應(yīng)用過(guò)程中需謹(jǐn)慎其不良反應(yīng)及與其他藥物的相互作用。
囊性纖維化是一種致死性常染色體隱性遺傳病，我國(guó)囊性纖維化個(gè)例報(bào)道逐漸增多。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和減少氣道黏液分泌作用，可改善患者氣道阻塞和肺功能，對(duì)減少癥狀急性發(fā)作也具有重要作用。 對(duì)臨床確診的囊性纖維化患者，可考慮使用低劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如克拉霉素250mg/天，療程2周~1年。
約有10%的患者即使使用大劑量吸入激素聯(lián)合長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑等藥物仍不能獲得良好的哮喘控制，這部分患者即為重癥哮喘。有研究提示大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)中性粒細(xì)胞性的重癥哮喘可能是新的有效治療方法，但目前大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療哮喘的臨床研究結(jié)果并不一致。 而中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)哮喘學(xué)組發(fā)表的“難治性哮喘診斷與處理專家共識(shí)”提出： 小劑量大環(huán)內(nèi)酯藥物可能對(duì)中性粒細(xì)胞性的難治哮喘有益。
克拉霉素、紅霉素和阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物，可通過(guò)抗菌、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，減少COPD的急性加重頻次，縮短COPD急性加重持續(xù)時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量。 對(duì)I級(jí)和II級(jí)COPD急性加重，病原微生物通常為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌等，可選用大環(huán)內(nèi)酯類進(jìn)行治療。 阿奇霉素250~500mg/次，每周3次（隔日1次）；紅霉素125mg/次，3次/天或250mg/次，2次/天；克拉霉素250mg，2次/天。 6~12個(gè)月的長(zhǎng)期使用方能有效，如果無(wú)明確不良反應(yīng)，還可使用更長(zhǎng)時(shí)間。
該病對(duì)激素反應(yīng)較好，但往往需要較長(zhǎng)時(shí)間起效，易引起激素副反應(yīng)。研究證實(shí)小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)隱源性機(jī)化性肺炎有效。 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，輕癥隱源性機(jī)化性肺炎患者單用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療3~14個(gè)月后，80%患者癥狀緩解，另20%患者在添加激素治療后癥狀改善。但由于缺乏對(duì)照研究，目前證據(jù)等級(jí)尚不充分，共識(shí)認(rèn)為： 對(duì)輕癥隱源性機(jī)化性肺炎患者可嘗試單用小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物3~6個(gè)月，而復(fù)發(fā)性患者不建議單獨(dú)使用。
長(zhǎng)期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的注意事項(xiàng) 可引起QT間期延長(zhǎng)，并可能導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室速，甚至室顫或猝死，雖罕見但具致命性，應(yīng)定期檢測(cè)心電圖。對(duì)基礎(chǔ)心血管病風(fēng)險(xiǎn)較高的患者包括充血性心力衰竭、腦血管病和周圍血管病患者應(yīng)避免使用。 長(zhǎng)期使用該類藥物可能導(dǎo)致聽力損害、平衡不佳和耳鳴，但這類不良反應(yīng)少見并呈劑量依賴性。在臨床應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)觀察聽力改變。 長(zhǎng)期應(yīng)用存在細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)影響常駐菌群和致病菌，尤其在具有支氣管擴(kuò)張等肺部基礎(chǔ)病變的患者中耐藥風(fēng)險(xiǎn)更高。
參考文獻(xiàn)： 林江濤,張永明,王長(zhǎng)征等.大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].中華內(nèi)科雜志,2017,56(7):546-557.
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