來源：中國肺癌雜志2019年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019, Vol.22, No.10

王漢萍 宋鵬 斯曉燕 郭瀟瀟 李玥 周佳鑫 段煉 張麗 王孟昭 張力

作者單位：100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科（王漢萍，宋鵬，斯曉燕，王孟昭，張力）；心內(nèi)科（郭瀟瀟）；消化內(nèi)科（李玥）；風(fēng)濕免疫科（周佳鑫）；內(nèi)分泌科（段煉）；檢驗(yàn)科（張麗）（通訊作者：張力，E-mail: zhanglipumch@aliyun.com）

文受中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程資助項(xiàng)目（No.2016-I2M-1-002）資助

腫瘤的免疫治療最早可追溯至1863年科利毒素的應(yīng)用，至今經(jīng)歷了卡介苗（bacillus calmette-guerin, BCG）、干擾素α（interferon-α, IFNα）、白介素-2（interleukin-2, IL-2）、主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）等[1,2]，直到最近出現(xiàn)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）。與傳統(tǒng)的化療和靶向治療不同，ICI不再以腫瘤細(xì)胞為靶點(diǎn)直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而是以免疫細(xì)胞為靶點(diǎn)，通過增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)起作用，為晚期腫瘤患者帶來持久的臨床獲益，目前主要包括程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1, PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death protein ligand 1, PD-L1）抑制劑和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4）抑制劑。

然而，PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑為晚期腫瘤患者帶來長期持續(xù)的臨床獲益的同時，也可能引起全身系統(tǒng)性的毒副反應(yīng)（immune-related adverse effects, irAEs），甚至危及生命。輕度irAEs（1級-2級）和大部分3級-4級的irAEs經(jīng)過早期類固醇激素的治療后可控制良好，部分患者可再次接受ICI治療，但仍有一小部分irAEs臨床表現(xiàn)嚴(yán)重或不能通過類固醇有效控制，屬于危重或難治類型，患者后續(xù)可能因irAEs未控制、類固醇使用繼發(fā)的不良反應(yīng)或原發(fā)腫瘤進(jìn)展等原因危及生命。而其中雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療時出現(xiàn)危重irAEs的概率更高。

迄今為止，國內(nèi)外已經(jīng)有一系列關(guān)于irAE管理的指南和共識可供使用，包括歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)協(xié)會（European Society of Medical Oncology, ESMO）[3]、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）[4]、國際腫瘤免疫治療毒性反應(yīng)管理協(xié)作協(xié)會（Society for Immunotherapy of Cancer Toxicity Management Working Group）[5]和中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）均有高質(zhì)量的irAEs管理指南發(fā)布[6]。這些指南對于常見irAEs的處理提出了詳細(xì)建議，也強(qiáng)調(diào)早期識別與處理，強(qiáng)調(diào)了鑒別診斷（如感染等并發(fā)癥、腫瘤進(jìn)展和基礎(chǔ)疾病的存在及活動狀態(tài)）等，但是對于危重及難治性irAEs給予的指導(dǎo)意見較少且籠統(tǒng)。并且指南并沒有將“難治性irAEs”這一臨床確實(shí)存在的情況作為一種特殊的irAEs進(jìn)行闡述和推薦，而臨床上我們只有克服“難治性irAEs”才能確實(shí)提高irAEs的管理成功率。

各大指南對嚴(yán)重的irAEs（3級-4級）的處理原則目前大致類似，即遵循CTCAE-4.03版的處理原則[7]，3級-4級irAEs患者應(yīng)住院或住重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit, ICU）治療；接受全身類固醇治療；對類固醇治療3 d-5 d后癥狀未能緩解的患者，可在專科醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)一步治療；應(yīng)暫時或永久停用ICIs，4級毒性永久停用ICIs。全身類固醇治療方面，建議靜脈使用甲基潑尼松龍1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，連續(xù)3 d，若癥狀緩解逐漸減量至1 mg/kg/d維持4周-6周，后逐步減量，至6周左右停藥。但是關(guān)于類固醇激素的具體種類、劑量、劑型方面沒有更多推薦，對于激素繼發(fā)的不良反應(yīng)方面沒有深刻描述，對于激素不敏感者的后續(xù)治療沒有進(jìn)一步的推薦。因此對于這些危重和難治的irAEs仍是臨床面臨的主要問題。本文針對近年來危重及難治irAE在臨床應(yīng)用中存在的問題及其解決策略的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，旨在為基礎(chǔ)與臨床腫瘤研究人員解決面臨的問題提供參考依據(jù)。

本文對于現(xiàn)有指南、共識及文獻(xiàn)進(jìn)行了深入評估和總結(jié)，具體包括：

以下按照CSCO指南的irAE攥寫順序進(jìn)行介紹，分成指南和共識推薦，及本文建議兩部分，主要針對危重型irAE的名稱和處理策略進(jìn)行介紹，同時指出目前指南和共識中尚未提到的irAE種類及建議。

根據(jù)現(xiàn)有指南/共識，斑丘疹/皮疹、瘙癢及反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（reactive skin capillary hyperplasia, CCEP）分為3個級別，無4級毒性，未考慮難治性AE的情況。其中CCEP僅在CSCO指南中見到。危重型皮疹定義為大皰性皮炎、Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnson syndrome, SJS）即中毒性表皮壞死松解癥（SJS/toxic epidermal necrolysis, SJS/TEN）和伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS），多為3級-4級毒性，并可同時出現(xiàn)。處理策略包括永久停用ICIs，潑尼松/甲基潑尼松龍1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，需要住院治療。

我們認(rèn)為，在真實(shí)世界中已經(jīng)可見到的皮膚改變?nèi)玢y屑病、血管炎伴紫癜性皮疹等均可呈危重和難治性[8]。治療可考慮潑尼松，研究和病例報道顯示硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、四環(huán)素類抗生素（四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等）、達(dá)普松和煙酰胺可以作為有效的類固醇替代藥物。一項(xiàng)包含21例銀屑病患者的回顧性研究指出ICIs誘發(fā)銀屑病在男性中高發(fā)18/21（85.7%）；出現(xiàn)銀屑病后，2例（9.5%）全身激素治療，1例（4.8%）依曲替酸治療，1例（4.8%）光療；19例（90.5%）治療后緩解。對于急性期嚴(yán)重銀屑病，治療上可以考慮應(yīng)用抗TNFα、IL-1阻斷劑、抗IL-23和抗IL-12單抗，皮科嚴(yán)重銀屑病治療的策略中合并有關(guān)節(jié)疼痛時考慮使用類固醇激素。當(dāng)出現(xiàn)對抗TNFα不敏感的難治性銀屑病時，IL-1阻斷劑、抗IL-23和抗IL-12單抗已經(jīng)有成功的報道。皮膚血管炎的治療推薦用抗CD20單抗[9]。

指南/共識中描述的內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性包括甲狀腺、腎上腺、垂體和胰腺等炎癥以及胰腺受累引發(fā)的高血糖。均未推薦類固醇激素的使用，4級毒性均未涉及停藥，激素替代和對癥處理恢復(fù)I度后均可以再次挑戰(zhàn)ICIs治療。

胰島損傷者無論是否應(yīng)用激素治療其胰島功能均無法完全恢復(fù)，患者需終生使用胰島素控制血糖。目前認(rèn)為部分患者性腺、甲狀腺功能有可能恢復(fù)，但腎上腺功能無法恢復(fù)，需終生替代治療。其中ipilimumab治療者需高度警惕垂體炎。對于內(nèi)分泌系統(tǒng)的這些損傷，目前指南/共識僅建議補(bǔ)充相應(yīng)的激素。另外，臨床上還見到腮腺炎和唾液腺炎的患者，目前尚無相應(yīng)的處理意見。

消化系統(tǒng)毒性包括肝臟毒性、胰腺毒性（急性胰腺炎）、胃腸毒性（腹瀉/結(jié)腸炎）、食道炎、胃炎、十二指腸炎、小腸炎、膽管炎和胰管炎。

3.3.1 肝臟毒性 各指南/共識對于肝毒性的分級標(biāo)準(zhǔn)不一，ESMO和NCCN/ASCO指南未將膽紅素升高納入診斷分級標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)；腫瘤免疫治療學(xué)會（Society for Immunotherapy of Cancer, SITC）的4級毒性標(biāo)準(zhǔn)較低；CSCO相對全面。只有CSCO指南要求在irAE處理過程中，病情緩解不滿意時進(jìn)行病毒性肝炎的檢查（HBC和HCV），這可能與中國國情有關(guān)。總體的治療原則是，靜脈使用類固醇激素、麥考酚酯和他克莫司相繼使用。療效不佳時，觀察窗口期為2 d-3 d。建議?？浦委??？剐叵偌?xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin, ATG）作為激素?zé)o效時的推薦治療，不推薦英夫利昔單抗（大多以風(fēng)險過大提出警戒）。建議永久停用免疫治療。在同一類ICIs中不提倡換用，在不同類ICI中可以慎重考慮，如CTLA-4單抗更換成PD-1及PD-L1單抗。

我們建議應(yīng)重視谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase, AST）/谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase, ALT）比值的變化，這一指標(biāo)可能反映是否存在肝臟以外的損傷；同時應(yīng)注意膽紅素與肝酶不同步升高現(xiàn)象的臨床意義。膽酶分離往往提示肝功能極度惡化、危及生命的緊急情況，但是在irAE的范疇內(nèi)是否具有相同的臨床意義尚不清楚，有待較多探索。另外，在危重和難治的肝毒性處理中已經(jīng)有應(yīng)用IL-6單抗、抗CD20、抗TNFα單抗成功的案例，最佳治療尚有待進(jìn)一步探索[9]。

3.3.2 胰腺毒性（急性胰腺炎） 只有NCCN/ASCO的指南中將胰腺毒性作為一項(xiàng)獨(dú)立的毒性反應(yīng)列出，建議2級即停止ICI并予以類固醇激素治療。3級-4級胰腺毒性定義為淀粉酶/脂肪酶升高至>3倍正常值上限，和/或放射學(xué)異常，和/或中度腹痛或嘔吐，及血液動力學(xué)不穩(wěn)定，還應(yīng)注意血糖變化。治療建議類固醇激素及?？浦委?，效差可考慮麥考酚酯。而其他指南未提及此毒性及治療建議。

我們認(rèn)為，由于目前報道的病例數(shù)少，治療經(jīng)驗(yàn)不足，關(guān)于類固醇激素和麥考酚酯以外的其他治療尚無相應(yīng)報告和推薦，但從irAE的發(fā)病機(jī)理來看，特異性免疫抑制治療值得進(jìn)一步探索。

3.3.3 胃腸毒性 胃腸毒性主要表現(xiàn)腹瀉/結(jié)腸炎，根據(jù)CSCO的意見，2級毒性即建議類固醇激素治療，無效時即推薦加用英夫利昔單抗；3度-4度腹瀉可以無需等待腸鏡檢查即可開始類固醇激素，如48 h激素?zé)o效時考慮加用英夫利昔單抗；如果仍無效，可考慮α4β7整合素拮抗劑維多珠單抗治療，少有建議麥考酚酯。ESMO的指南不排斥止瀉藥的應(yīng)用，其他指南對止瀉藥未做相關(guān)建議。

本文建議對于初發(fā)初治、臨床典型的3度-4度腹瀉可以無需等待腸鏡檢查即開始類固醇激素。但是對于長期使用類固醇激素效差的難治性irAE需要盡快進(jìn)行腸鏡檢查，首先排除感染，如巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus, CMV）和難辨梭桿菌等繼發(fā)感染，并且在長期反復(fù)腹瀉的病例應(yīng)該對比腸鏡檢查結(jié)果。對于難治性腸炎腹瀉尤其抗TNFα單抗效果不佳時還可以嘗試使用IL-6抑制劑、IL-1抑制劑、IL-17單抗、IL-23單抗及IL-12單抗[9]。必要時需外科手術(shù)引流術(shù)和穿孔修復(fù)術(shù)[10]。另外，消化道毒性方面也有關(guān)于食道炎、胃炎、十二指腸炎和小腸炎、膽管炎及胰管炎的個案報道。

3.4.1 肺間質(zhì)損傷 肺間質(zhì)損傷中急性間質(zhì)性肺炎或彌漫性肺泡損傷綜合征（diffuse alveolar damage syndrome, DADS）是其中最危重可危及生命的事件。其他如機(jī)化性肺炎（organising inflammatory pneumonia）和肉瘤樣肺肉芽腫病等肺部病變，病情相對緩和，但有時與感染或疾病進(jìn)展鑒別困難。對于3級及以上肺炎，推薦收入院治療，經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗生素，予以大劑量靜脈類固醇激素治療（如（甲基）潑尼松龍1 mg/kg/d-4 mg/kg/d或等效藥物），10%-15%的患者對激素治療可能不敏感，建議對皮質(zhì)類固醇治療2 d無好轉(zhuǎn)的患者加用免疫抑制劑治療，可選擇英夫利西單抗、麥考酚酸或環(huán)磷酰胺。指南均建議類固醇激素的減量應(yīng)該非常緩慢謹(jǐn)慎，應(yīng)該超過4周-8周逐漸停藥。建議可靜脈注射免疫球蛋白，建議ICU的支持，支氣管鏡檢查指導(dǎo)治療應(yīng)該成為常規(guī)，可以糾正經(jīng)驗(yàn)治療的偏差。

本文建議，雖然肺間質(zhì)損傷的死亡率很高，但死亡原因除了irAE難以控制外，更有一大部分患者因繼發(fā)了不能控制的感染死亡，因此我們認(rèn)為未來對于類固醇激素的大量長期應(yīng)用應(yīng)該加以避免，深入了解細(xì)胞因子拮抗劑等藥物、與激素合理配伍早期應(yīng)用或可成為可能，如IL-6抑制劑等[9]。另外文獻(xiàn)[11]也有報道ICI治療后出現(xiàn)Good-pasture病的個案，臨床應(yīng)該注意鑒別。

3.4.2 肺結(jié)節(jié)病 肺結(jié)節(jié)病無危重癥描述。只有CSCO指南指出肺外（眼、心肌、神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟）結(jié)節(jié)病及結(jié)節(jié)病伴發(fā)高鈣血癥者屬重癥范疇，類固醇激素的推薦劑量1 mg/kg-2 mg/kg，2周-4周內(nèi)逐漸停藥，屬減量和停藥較快的類型，SITC指南則認(rèn)為這樣的處理欠妥。如臨床考慮應(yīng)用英夫利昔單抗情況，則應(yīng)先除外結(jié)核。

本文建議，肺結(jié)節(jié)的病理學(xué)診斷至關(guān)重要，非常容易與假性進(jìn)展、感染等相混淆。結(jié)節(jié)病樣的改變不僅可出現(xiàn)在肺部和淋巴結(jié)，也有報道出現(xiàn)在腹腔淋巴結(jié)和腦實(shí)質(zhì)中[12]。對于與整體病情不符的新發(fā)病灶應(yīng)該通過組織活檢予以明確。

3.5.1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)毒性 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎樣毒性分級最高為3級，建議暫停ICIs，使用4周-6周潑尼松（1 mg/kg/d），如果2周內(nèi)癥狀無改善請?？浦委?，考慮其他免疫抑制劑（如甲氨喋呤、柳氮磺胺嘧啶或來氟米特等）。甲氨喋呤（初始計(jì)量為15 mg/周，同時每天補(bǔ)充葉酸，滴定至最大劑量）25 mg/周。對類固醇激素和抗炎治療效果不佳的關(guān)節(jié)炎，考慮使用IL-6抑制劑托珠單抗或英夫利昔單抗。而NCCN/ASCO指南則在激素適量應(yīng)用療效不佳時推薦首選托珠單抗或英夫利昔單抗治療。關(guān)節(jié)炎癥狀也可持續(xù)2年以上并需要使用免疫調(diào)節(jié)劑藥物，也可能與其他的irAE同時出現(xiàn)（如：干燥綜合征、腮腺炎、炎癥性肌炎、血管炎和風(fēng)濕性多肌痛、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和結(jié)節(jié)?。?。

本文建議，在真實(shí)世界中存在關(guān)于嚴(yán)重或難治性關(guān)節(jié)炎的報道，使用IL-1抑制劑、IL-6抑制劑、抗IL-17單抗、抗TNFα單抗、抗IL-23和抗IL-12單抗及Janus激酶抑制劑均可有效控制，并可縮短整體用藥周期[9]。

3.5.2 肌炎或肌痛 中重度肌炎需停止ICIs，收入院，立即用1 mg/kg/d-2 mg/kg/d甲基潑尼松龍治療。對于重癥和難治性的案例應(yīng)考慮肌肉活檢，連續(xù)監(jiān)測肌酸激酶/醛縮酶水平，考慮靜脈免疫球蛋白治療及考慮血漿置換，直至癥狀消失或停用類固醇。未推薦免疫抑制劑（包括特異性和非特異性）。

我們認(rèn)為，關(guān)于肌炎各大指南/共識均未推薦免疫抑制劑治療，但有合并肌炎和其他系統(tǒng)損傷時應(yīng)用特異性免疫抑制劑（細(xì)胞因子拮抗劑）治療時一同好轉(zhuǎn)的報告[13]。部分肌炎與心肌炎合并出現(xiàn)，部分肌炎雖不合并心肌炎但可累及吞咽肌、呼吸肌等影響呼吸吞咽功能，部分肌炎后期可導(dǎo)致重癥肌無力樣改變且恢復(fù)緩慢，期間患者容易合并肺部感染等導(dǎo)致死亡。因此我們認(rèn)為，對于肌肉受累廣泛的重度肌炎，合并心肌等其他臟器受累，或影響吞咽或呼吸肌的重癥肌炎，可探索早期使用類固醇激素聯(lián)合免疫制劑的治療方案，以盡快控制肌肉炎癥，減少肌損傷，同時疾病后期肌酸激酶下降后可盡量縮短大劑量激素使用療程，同時輔以康復(fù)/支持治療，以改善預(yù)后。

關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)毒性，指南將其分為不同類型進(jìn)行描述和推薦，總結(jié)如下：（1）重癥肌無力：分級從2級開始，3度-4度毒性永久停止ICIs，住院治療，甲基潑尼松龍起始量為1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，根據(jù)病情調(diào)整劑量，但如何調(diào)整尚無詳細(xì)介紹。避免使用可能加重肌無力的藥物（如β-受體阻滯劑、含鎂離子藥物、喹諾酮類、氨基糖苷類及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等）。治療效果不佳時免疫球蛋白0.4 g/kg/d或者血置換，連續(xù)5 d。注意肺功能、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。（2）格蘭巴雷綜合癥：格蘭巴雷綜合癥分級從2級開始，均需永久停止ICIs，住院或入住ICU監(jiān)護(hù)病房，密切監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和呼吸功能，請神內(nèi)科會診。建議免疫球蛋白，0.4 g/kg/d，或者血漿置換，連續(xù)5 d。對疼痛患者，給予非阿片類藥物治療疼痛。也可試驗(yàn)性應(yīng)用甲基潑尼松龍，2 mg/kg/d-4 mg/kg/d，隨后逐漸緩慢減量；也有推薦使用甲基潑尼松龍，1 g/d，連續(xù)5 d，與免疫球蛋白或血漿置換聯(lián)合應(yīng)用；也有推薦先行免疫球蛋白或血漿置換治療，類固醇激素逐漸增量，具體未詳細(xì)介紹。（3）無菌性腦膜炎：3級-4級毒性時，永久停止ICIs，住院治療。在腦脊液結(jié)果明確以前，考慮靜脈注射無環(huán)鳥苷直至獲得聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction, PCR）結(jié)果，或靜脈給予阿昔洛韋抗病毒治療。除外細(xì)菌和病毒感染，密切監(jiān)控而不使用類固醇激素。如果出現(xiàn)中重度癥狀，試驗(yàn)性應(yīng)用甲基潑尼松龍1 mg/kg/d-2 mg/kg/d治療腦炎。如診斷明確甲基潑尼松龍1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，如果癥狀嚴(yán)重或者出現(xiàn)寡克隆帶，給予甲基潑尼松龍，1 g/d，連續(xù)3 d-5 d，即類固醇激素增量。同時給予免疫球蛋白，0.4 g/kg/d，連續(xù)5 d。如果病情進(jìn)展或出現(xiàn)自身免疫性腦病抗體，給予抗CD20單抗，如利妥昔單抗，或者血漿置換。在腦脊液結(jié)果明確以前，給予經(jīng)驗(yàn)性抗病毒（靜脈給予阿昔洛韋或無環(huán)鳥苷）及抗生素治療。（4）橫斷性脊髓炎：永久停止ICIs，請神經(jīng)內(nèi)科會診，給予甲基潑尼松龍2 mg/kg/d，根據(jù)病情，可給予沖擊劑量甲基潑尼松龍1 g/d，連續(xù)3 d-5 d，免疫球蛋白0.4 g/kg/d，連續(xù)5天，或者血漿置換。

而SITC的指南則將神經(jīng)系統(tǒng)毒性分為：中樞性損傷——腦病/腦白質(zhì)病/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES），建議3級-4級毒性永久停用ICIs，類固醇激素的起始劑量為1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，并預(yù)防性使用抗生素3 d無好轉(zhuǎn)準(zhǔn)備透析；以及外周性損傷——外周運(yùn)動和感覺神經(jīng)?。?級毒性既為危重，永久停用ICIs，類固醇激素起始劑量為1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，并預(yù)防性使用抗生素。

本文建議，對于以上神經(jīng)系統(tǒng)irAE，類固醇激素治療的同時，建議用免疫球蛋白或血漿置換聯(lián)合應(yīng)用，并且可按療程反復(fù)使用，即21 d一次，共3次-4次的應(yīng)用。免疫抑制劑方面，指南除了對于無菌性腦膜炎有給予抗CD20單抗的推薦外，其余均未推薦免疫抑制劑（生物類和非生物類）治療。而神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，亞急性和慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎、重癥肌無力、腦炎、無菌性腦膜炎等疾病均有從類固醇激素以外的免疫抑制劑治療中獲益的成功報道，如亞急性和慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎應(yīng)用抗IL-1受體抑制劑治療，重癥肌無力應(yīng)用抗IL-1受體抑制劑、抗IL-6受體抑制劑和抗CD20單抗治療，腦炎和無菌性腦膜炎應(yīng)用抗IL-1受體抑制劑和抗CD20單抗治療等[14-16]。因此在危重的神經(jīng)毒性中可探索特異性免疫抑制劑的治療。

3.7.1 貧血 包括自身免疫性溶血性貧血和再生障礙性貧血ESMO和NCCN/ASCO未涉及自身免疫性溶血性貧血，SITC提及病名但無處理意見，只有CSCO指南有較詳細(xì)的描述：建議完善血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、大小便常規(guī)、外周血涂片、乳酸脫氫酶、直接和間接膽紅素、葉酸、維生素B12、鐵蛋白、血清鐵、珠蛋白、骨髓象、Coombs直接間接試驗(yàn)，陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿等檢查；排除藥物、昆蟲、蛇咬傷、細(xì)菌、病毒感染等導(dǎo)致的溶血性貧血；建議永久停用ICIs，潑尼松1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，請血液科會診，如無效或惡化，給予免疫抑制劑，如抗CD20單抗利妥昔單抗、免疫球蛋白、環(huán)孢素和麥考酚酯等；可根據(jù)指南輸紅細(xì)胞糾正貧血，補(bǔ)充葉酸1 mg/d。

關(guān)于再生障礙性貧血也只有CSCO指南進(jìn)行了較詳細(xì)的描述：建議完善血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞、骨髓象、維生素B12、葉酸、鐵蛋白、血清鐵、肝腎功能、病毒等檢查，并排除藥物、輻射、毒素、病毒感染等導(dǎo)致的再生障礙性貧血以明確診斷；建議暫停ICIs，每天密切隨訪，血液科會診；建議造血生長因子，ATG+環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺等治療；建議對難治性患者給予艾曲波帕和支持治療；可輸血，但所有的血液制品應(yīng)接受照射和過濾。

我們建議，對于類固醇激素的使用與否應(yīng)給予說明。目前的指南建議均遵循再生障礙性貧血的一般治療原則，這些治療是否適用于ICI引起的貧血，還有待于臨床實(shí)踐中的進(jìn)一步探索。

3.7.2 免疫性血小板減少癥 ESMO和NCCN/ASCO未涉及免疫性血小板減少癥，SITC提及病名但無處理建議，只有CSCO指南有較詳細(xì)的描述：建議檢測血常規(guī)、骨髓象、自身抗體、血小板抗體、病毒或細(xì)菌檢測等，同時需排除藥物、其他自身免疫性疾病、病毒感染引起的血小板減少癥、再生障礙性貧血等疾病以明確診斷；3級以上毒性時暫停 ICIs，密切隨訪及治療，如果恢復(fù)到1級毒性以下可繼續(xù)治療；可予以潑尼松1 mg/kg/d-2 mg/kg/d口服，如果無緩解或者惡化，繼續(xù)使用潑尼松，并聯(lián)合靜脈輸注免疫球蛋白1 g/kg，并根據(jù)需要重復(fù)使用；也可考慮使用抗CD20單抗利妥昔單抗、血小板生成素受體激動劑艾曲波帕[17]。

我們認(rèn)為，對CSCO指南中關(guān)于“潑尼松1 mg/kg/d-2 mg/kg/d口服，如果無緩解或者惡化，繼續(xù)使用潑尼松，并聯(lián)合靜脈輸注免疫球蛋白1 g/kg，并根據(jù)需要重復(fù)使用”的建議臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用，對激素效果差者應(yīng)早期考慮血小板生成素受體激動劑艾曲波帕、抗CD20單抗利妥昔單抗等藥物的使用。

3.7.3 獲得性血友病 關(guān)于獲得性血友病同樣僅于CSCO指南中有較詳細(xì)描述：建議檢測血常規(guī)、纖維蛋白原、凝血酶原時間（prothrombin time, PT）、活化部分凝血酶時間測定（activated partial thrombin time determination, APTT）、APTT糾正實(shí)驗(yàn)、凝血因子定量、Bethesda凝血因子抑制物測定，并采用磁共振成像、計(jì)算機(jī)斷層掃描或超聲對出血進(jìn)行定位、定量和連續(xù)監(jiān)測以明確診斷獲得性血友??；3級以上毒性時永久停止使用ICIs，血液科會診；根據(jù)Bethesda法檢測抑制物的表達(dá)水平選擇凝血因子替代治療，給予1 mg/kg/d潑尼松±抗CD20單抗利妥昔單抗1 mg/kg/d-2 mg/kg/d、環(huán)磷酰胺和輸血。如果繼續(xù)惡化給予環(huán)孢素或其他免疫抑制劑。

本文建議還應(yīng)關(guān)注免疫性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，如有發(fā)生推薦聯(lián)合靜脈輸注免疫球蛋白1 g/kg，按療程使用。另外關(guān)于ICI治療相關(guān)的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥也有報道[18]。

指南建議對于3級腎臟毒性即永久停用ICIs，每24 h監(jiān)測肌酐和尿蛋白，予潑尼松/甲基潑尼松龍（1 mg/kg/d-2 mg/kg/d），若1周后仍>2級可考慮加用硫唑嘌呤/環(huán)磷酰胺/環(huán)孢霉素/英夫利西單抗/麥考酚酸酯。4度毒性危及生命者需急診透析。需除外脫水、近期靜脈造影、尿路感染、藥物、低血壓或高血壓等原因，盡早考慮腎活檢。

我們建議還應(yīng)注意辨別急進(jìn)性腎小球腎炎、免疫介導(dǎo)的腎炎、免疫相關(guān)腎功能衰竭、腎病綜合征等不同類型腎損傷并進(jìn)行相應(yīng)治療。在鑒別診斷時應(yīng)除外膀胱受累。腎臟損傷的發(fā)生率較低，尚無更多的病例報道和積累，免疫抑制劑方面除英夫利西單抗尚無其他推薦。

3度-4度心肌毒性需立即請心內(nèi)科會診，完善心電圖檢查、心肌損傷標(biāo)志物（肌酸激酶和肌鈣蛋白）、炎性標(biāo)志物［紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞等］、心臟彩超和／或心肌增強(qiáng)MRI檢查，心電監(jiān)護(hù)。永久停用ICIs。給予甲基潑尼松龍沖擊，1 g/d，持續(xù)3 d-5 d，NCCN/ASCO和CSCO指南推薦治療至心功能恢復(fù)基線后，在4周-6周內(nèi)逐漸減量。激素治療24 h無改善時考慮加用ATG、英夫利昔單抗（但應(yīng)注意的是，英夫利昔單抗與心力衰竭有關(guān)，對中-重度心力衰竭患者禁用大劑量英夫利昔單抗）。針對心肌炎或心包炎的治療（抗病毒治療、免疫球蛋白或透析治療）。

我們建議，因心肌炎多發(fā)生在接受第1周期-2周期ICI治療后，故臨床醫(yī)生在患者開始ICI治療時即應(yīng)提高警惕，應(yīng)連續(xù)復(fù)查ECG、檢測心肌酶譜的變化，同時加強(qiáng)患者宣教，這對于早期識別心肌炎至關(guān)重要。而良好的轉(zhuǎn)歸與早期發(fā)現(xiàn)和治療直接有關(guān)[19]。致死性心臟炎中以心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯引起的死亡率最高，其中36%的患者可發(fā)生完全性房室傳導(dǎo)阻滯，這些患者中有60%可出現(xiàn)死亡，而其中21%的患者出現(xiàn)心律失常時肌鈣蛋白/肌酸激酶水平并未明顯升高，這種情況下心臟起搏器的植入和全面的心內(nèi)科專科治療對于改善預(yù)后最為重要。部分心肌炎的患者盡管在激素沖擊治療后心肌酶穩(wěn)步下降，后續(xù)仍可出現(xiàn)惡性心律失常導(dǎo)致死亡，心肌活檢也證實(shí)心肌內(nèi)存在未控制的炎癥[20]，對于這部分患者，新的特異性免疫抑制藥物治療可能是成功的關(guān)鍵。我們推薦對于重癥心肌炎病人可在激素基礎(chǔ)上使用抗IL-1受體抑制劑和抗IL-6受體單抗。抗IL-6單抗在大動脈炎的治療中有推薦，在繼發(fā)于成人Still病的爆發(fā)性心肌炎中也有成功的報道[21]，而其安全性也已經(jīng)得到證實(shí)。另外，文獻(xiàn)也有報道用抗CD52單抗-阿侖單抗清除外周血T細(xì)胞而成功治愈難治性心肌炎的病例[22]，以及用CTLA-4激動劑阿巴他西普（每2周500 mg，共5劑），競爭性結(jié)合CD80/CD86抑制T細(xì)胞的輔刺激信號通路治療難治性心肌炎[23]，以及用抗胸腺細(xì)胞球蛋白ATG（500 mg/d, 5 d）治療成功的個案[20]。然而，對于這些藥物，其安全性是限制使用的主要因素，尤其是繼發(fā)感染的風(fēng)險，畢竟，免疫抑制后繼發(fā)感染也是重癥心肌炎的常見死亡原因。

（1）葡萄膜炎：后葡萄膜炎或全葡萄膜炎屬3度毒性。根據(jù)發(fā)病的嚴(yán)重程度、前期對ICIs治療的獲益以及對糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)，謹(jǐn)慎選擇少部分患者恢復(fù)ICIs治療。而4度毒性開始激素治療前請眼科會診，根據(jù)建議使用局部或全身糖皮質(zhì)激素治療，但應(yīng)永久停用ICIs。（2）鞏膜炎：3度-4度毒性原則上永久停用ICIs。3度根據(jù)發(fā)病的嚴(yán)重程度、前期對ICIs治療的獲益以及對糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)，謹(jǐn)慎選擇少部分患者恢復(fù)ICIs治療。3度-4度毒性均應(yīng)于開始激素治療前請眼科會診，根據(jù)建議使用局部或全身糖皮質(zhì)激素治療。

我們建議還應(yīng)關(guān)注ICIs治療引起眼眶炎、鞏膜外層炎、眼瞼炎、視神經(jīng)水腫、潰瘍性結(jié)膜炎及伴有黃斑，另外也有關(guān)于漿液性視網(wǎng)膜剝脫的Vogt-Koyanagi-Harada綜合征的報道[24]。其他報道的眼部異常還包括黃斑水腫、視網(wǎng)膜病變、眼肌炎、眼眶炎癥、角膜穿孔、眼內(nèi)炎癥等。關(guān)于類固醇激素以外免疫抑制劑的應(yīng)用目前很少有報道。但是從發(fā)病機(jī)理和臟器特點(diǎn)上看，免疫抑制劑的應(yīng)用仍然有前景。

綜上五大irAE相關(guān)指南/共識的指導(dǎo)意見，我們發(fā)現(xiàn)，由于缺乏大樣本的臨床研究及經(jīng)驗(yàn)，指南關(guān)于危重/難治性irAE的這部分內(nèi)容均不夠系統(tǒng)、全面和詳細(xì)，缺乏支持依據(jù)，甚至有照搬原發(fā)性自身免疫病的情況。而以上我們的關(guān)于指南以外的補(bǔ)充或建議有些尚不成熟，但可作為未來在irAE管理方面探索的方向。

目前irAE的治療仍以類固醇激素為基礎(chǔ)，而難點(diǎn)是難治性irAE的治療選擇。而新型、罕見的，有時甚至是致命的irAEs還在出現(xiàn)。對于這一類病因明確、機(jī)制明確的特殊疾病，治療上如何快速的抑制免疫、控制免疫抑制劑本身帶來的副作用，同時選擇器官特異性的治療可能是將來提高成功率的關(guān)鍵。為此，新型的生物制劑以及針對細(xì)胞因子的靶向藥物的應(yīng)用值得期待。表1所示為指南中涉及的一些細(xì)胞因子靶向免疫抑制劑，及其常規(guī)使用方法（表1）。

部分細(xì)胞因子靶向免疫抑制劑在irAE中的使用已經(jīng)被證實(shí)或正在被推廣，如抗TNFα單抗的使用，在心肌炎、結(jié)腸炎等均有推薦，而進(jìn)一步明確其適用范圍及副作用是關(guān)鍵?？笽L-6的拮抗劑在CAR-T細(xì)胞引起的細(xì)胞因子釋放綜合征中有良好的療效，在危重及難治性irAE的治療中也已經(jīng)顯示出一定的作用[25]。在急性炎癥期不斷分泌的細(xì)胞因子是免疫損傷及免疫反應(yīng)級聯(lián)的關(guān)鍵，特別是IL-1、IL-6和TNFα，阻斷這些細(xì)胞因子會減少其對輔助性T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞和造血干細(xì)胞的刺激作用和對內(nèi)皮激活作用。這可能比經(jīng)典倡導(dǎo)的抗TNFα策略更有效。因?yàn)镮L-6和IL-1的促腫瘤和促轉(zhuǎn)移活性，通過優(yōu)先使用抗IL-6單抗或抗IL-1單抗來達(dá)到“關(guān)閉”策略，還有可能實(shí)現(xiàn)額外的抗腫瘤優(yōu)勢。在ICIs誘導(dǎo)的腦炎病例中，抗IL-1療法也可以是有用的輔助治療，其中炎癥反應(yīng)主要由IL-1增加驅(qū)動?？笲細(xì)胞抗體可能有助于ICI的神經(jīng)或血液學(xué)并發(fā)癥以及ICI誘導(dǎo)的結(jié)締組織疾病，嚴(yán)重的Stevens-Johnson綜合征和血管炎相關(guān)的irAEs。另外，IL-12/23抑制劑可以通過削弱IL-23對TNFα分泌的正刺激作用來抑制急性炎癥期，這可以在抗TNFα藥物難以治療的irAE病例中體現(xiàn)。在抗IL-6治療失敗后或抗TNFα治療失敗的難治性銀屑病樣反應(yīng)的情況下，抗IL-17策略可能是一個很好的選擇。

而進(jìn)一步探索危重及難治性irAE的治療，不僅包括激素耐藥后的藥物選擇，還包括是否可在疾病初期聯(lián)系細(xì)胞因子靶向的免疫抑制劑治療，以盡早抑制疾病初期快速進(jìn)展的病理損傷過程，并縮短后期免疫高度抑制的時期以減少感染風(fēng)險，最終達(dá)到成功治療的目的[9]。

總之，類固醇激素可以治療大部分irAE，尤其是輕型的irAE，但是確實(shí)存在有部分類固醇耐藥或單純類固醇激素不能應(yīng)對的難治性irAE，需要其他的免疫抑制劑的應(yīng)用，尤其是特異性的免疫抑制劑的應(yīng)用。

超大劑量的類固醇激素只有在少數(shù)情況下推薦。反復(fù)使用超大劑量激素需要避免（除免疫性血小板減少癥）。

在危重癥的治療中，臨床療效的觀察方式包括癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像及功能方面的評估，觀察的窗口期為24 h、48 h和72 h不等，如果病情無好轉(zhuǎn)應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)行其他的干預(yù)治療。

對于特定的irAE，?？频闹С种委煟ㄍ饪平槿胫委煻己苤匾?，但是必須結(jié)合晚期腫瘤患者的特點(diǎn)，及其irAE的病程特點(diǎn)予以綜合考慮，在處理irAE的同時需高度關(guān)注惡性腫瘤的行為。

參 考 文 獻(xiàn) 

詳見《中國肺癌雜志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019, Vol.22, No.10