【原】專家論壇｜王漢萍：肝癌免疫檢查點抑制劑治療相關不良反應及處理

臨床肝膽病雜志 2022-05-24 發(fā)布于吉林

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本文前4章關于肝癌免疫檢查點抑制劑(ICI)治療的免疫相關不良反應(irAE)的概述，irAE的流行病學，irAE的危險因素、預防和風險評估，器官特異性irAE的臨床管理方面的內容略，詳見原文。

1irAE的治療

1.1 治療原則

irAE的治療取決于受影響的器官系統(tǒng)和根據CTCAE作出的irAE分級。目前，國際上已針對irAE發(fā)布多個指南，分別提出各自的分級標準及管理策略^[16-17]。對于CTCAE1級irAE，通常無需治療，大部分患者也無需停用ICI，只需要嚴密觀察；2級irAE需要暫停ICI直至不良反應緩解，如停藥后不良反應不緩解，根據器官損傷的嚴重程度可使用糖皮質激素治療。3~4級的irAE則需要立刻開始類固醇激素治療。2級及以上的irAE，以及有癥狀的內分泌irAE，如糖尿病、甲狀腺疾病，應請?？漆t(yī)生協(xié)助處理。對于器官特異性炎癥反應綜合征(胰腺炎、垂體炎、肺炎、神經系統(tǒng)疾病、風濕性疾病和系統(tǒng)性自身免疫性疾病)，無論CTCAE的嚴重程度如何，都應強烈考慮轉診至相關?？?。

1.2 治療藥物

1.2.1 糖皮質激素

糖皮質激素是治療irAE(除內分泌性irAE以外)的主要藥物，靜脈甲基潑尼松龍和口服潑尼松這類中長效糖皮質激素通常作為首選^[16-17]。對于大多數CTCAE 3~4級irAE，一般選擇1~2 mg/kg潑尼松等效劑量的激素作為起始治療，如果在類固醇開始治療后幾天內起效，療程可控制在4~6周內。一般來說，糖皮質激素應在控制活動性irAE所需的最小劑量和時間長度下使用。如預計長期使用或效果不明顯，則可考慮加入其他免疫抑制劑、抗腫瘤壞死因子或其他單克隆抗體。

內分泌性irAE臨床較為常見，以補充生理劑量的內分泌激素為主，極少采用全身類固醇治療。但類固醇偶可用于緩解患者因垂體或甲狀腺的急性炎癥出現的癥狀。不建議預防性使用糖皮質激素來預防irAE。

1.2.2 免疫抑制劑

如果在類固醇激素治療48~72 h內，irAE仍未見明顯改善，或者類固醇激素減量困難，則可增加其他的合成免疫抑制劑。免疫抑制劑的選擇多參考風濕免疫病的使用原則，其中含霉酚酸酯的免疫抑制劑可用于治療類固醇難治性irAE，特別是免疫相關肝炎、腎病、胰腺炎和葡萄膜炎，而類固醇難治性肺炎患者可使用霉酚酸酯或環(huán)磷酰胺治療。

1.2.3 靜脈注射免疫球蛋白和血漿交換

靜脈注射免疫球蛋白被用于神經和血液學irAE的二線治療^[41]。由自身抗體直接引起的炎癥反應綜合征，如一些血液學或神經肌肉炎癥反應綜合征，也可以通過血漿置換進行治療，血漿置換可以從循環(huán)中去除致病性自身抗體，在重癥肌無力或格林-巴利綜合征的嚴重病例中特別有效^[42]。

1.2.4 單克隆抗體

英夫利昔單抗(腫瘤壞死因子抑制劑)可用于治療嚴重、難治性、免疫相關結腸炎、炎性關節(jié)炎或嚴重的皮膚毒性^[43]。大多數情況下治療irAE時僅需使用單次劑量的英夫利昔單抗，偶爾需要重復使用。應注意TNFα有引起感染或使?jié)撛诘穆愿腥净顒拥娘L險，因此在用藥前應篩查是否有感染，尤其是結核^[16-17, 43]。

維多珠單抗是一種抗整合素α4β7的單克隆抗體，可抑制T淋巴細胞向炎癥胃腸黏膜的遷移，已被證明可代替英夫利西用于免疫治療相關性結腸^[44]。維多利單抗理論上可將免疫抑制作用局限于胃腸道，因此，避免了全身免疫抑制，安全性更好。

托珠單抗(抗IL-6受體抗體)已被推薦用于治療一些類固醇難治性irAE。一項針對與納武單抗引起的3~4級irAE患者(n=34，主要表現為肺炎、血清病和全身炎癥反應綜合征或腦炎)的研究^[45]顯示，80%接受妥昔單抗的患者獲得臨床改善。

此外，其他一些單克隆抗體對于器官特異性的難治性irAE也有一定的療效，如利妥昔單抗在治療難治性重癥腦炎、自身免疫性全血細胞減少癥或嚴重大皰性皮膚毒性中顯示出一定的療效。

1.3 其他

心肌炎在臨床上往往呈爆發(fā)性病程，病死率高，雖然目前已有阿巴西普、阿侖單抗、抗胸腺細胞球蛋白或托珠單抗成功治療的個案報道，但是尚缺乏更多的證據和更明確的指征。

2irAE的監(jiān)測和隨訪管理

以激素為主的針對irAE的免疫抑制治療也可能產生一系列不良反應，甚至出現嚴重的不良反應。大部分irAE在ICI停止后或加用激素后4~8周內恢復。在免疫抑制治療中需要監(jiān)測是否出現irAE的復發(fā)以及有無出現免疫抑制治療相關的并發(fā)癥，尤其是感染。對機會性感染的臨床診斷往往難度較大，對于irAE激素治療后無好轉的患者，應始終注意排除機會性感染。需警惕的感染包括難治性結腸炎中的巨細胞病毒^[46]和艱難梭菌^[47]，肺炎中的卡氏肺包囊蟲肺炎感染以及結核桿菌病^[48]。

總之，針對irAE的最佳治療策略目前尚缺乏高級別的證據支持。為進一步優(yōu)化irAE的管理，未來需要對于irAE的臨床特點開展更詳細的研究，通過前瞻性臨床試驗以改進irAE的管理策略，探索相關預測因素，同時深入剖析irAE的病理生理機制，尋找更好的治療方法。

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http://www./cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2022.05.003