最新發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志上一篇文章中，加州大學(xué)伯克利分校（University of California, Berkeley）和本-古里安（Ben-Gurion University）大學(xué)的科學(xué)家們報告說，服用這種藥物的老齡小鼠腦部炎癥癥狀更少，學(xué)習(xí)新任務(wù)的能力更強，幾乎與年齡只有它們一半的幼鼠一樣熟練。

“我們對老年人大腦的思考方式與對神經(jīng)變性的思考方式相同：年齡會導(dǎo)致功能喪失和細胞死亡。但我們的新數(shù)據(jù)卻告訴我們?yōu)槭裁蠢夏耆说拇竽X功能不好：這是因為炎癥負荷的“迷霧”，加州大學(xué)伯克利分校（UC Berkeley）綜合生物學(xué)教授、資深作家Daniela Kaufer，以及以色列內(nèi)蓋夫市本古里安大學(xué)（Ben Gurion University of the Negev）和加拿大達爾豪斯大學(xué)（Dalhousie University）的Alon Friedman說。“但是當(dāng)你消除了炎性迷霧，幾天之內(nèi)，老年人的大腦就像年輕人的大腦一樣。這是一個非常、非常樂觀的發(fā)現(xiàn)，就大腦中存在的可塑性而言。我們可以逆轉(zhuǎn)大腦老化?！?/p>

Daniela Kaufer

在小鼠身上成功的治療支持了一種全新的觀點，即是什么導(dǎo)致了伴隨著衰老而來的混亂和癡呆。越來越多的研究表明，隨著年齡的增長，阻止血液中分子或感染性有機體滲漏到大腦中的過濾系統(tǒng)——所謂的血腦屏障——會變得滲漏，讓化學(xué)物質(zhì)進入大腦，從而導(dǎo)致炎癥和一連串的細胞死亡。根據(jù)弗里德曼（Friedman）的磁共振成像（MRI）研究，70歲以后，近60%的成年人有血腦屏障滲漏。

這兩位研究人員和本古里安大學(xué)的丹·米利科夫斯基（Dan Milikovsky）共同發(fā)表的一篇論文顯示，由血腦屏障滲漏引起的炎性霧改變了小鼠大腦的正常節(jié)律，導(dǎo)致類似于微癲癇發(fā)作樣的事件——海馬體內(nèi)正常節(jié)律的瞬間消失——這可能會產(chǎn)生在退化性腦疾病所看到的一些癥狀，如阿爾茨海默病。腦電圖（EEGs）顯示癲癇和認知功能障礙，包括阿爾茨海默病和輕度認知障礙（MCI）患者出現(xiàn)類似的腦電波中斷或陣發(fā)性慢波事件。

這兩篇論文為醫(yī)生們提供了兩種生物標(biāo)志物，一種是通過MRI檢測到的血腦屏障滲漏，另一種是通過腦電圖(EEG)檢測到的異常腦波，這兩種生物標(biāo)志物可以用來提示血腦屏障有問題的人，此外還有一種潛在的藥物可以減緩或逆轉(zhuǎn)這些后果。

加州大學(xué)伯克利分校（UC Berkeley）海倫·威爾斯神經(jīng)科學(xué)研究所（Helen Wills Neuroscience Institute）的成員Kaufer說：“我們現(xiàn)在有兩個生物標(biāo)志物可以告訴你血腦屏障到底在哪里滲漏，這樣你就可以選擇接受治療的病人，并決定你給藥多長時間。你可以跟隨他們，當(dāng)血腦屏障愈合后，你就不再需要藥物了?！?/p>

血腦屏障（Blood-brain barrier，BBB）

科學(xué)家們長期以來一直懷疑，血腦屏障的滲漏至少會導(dǎo)致腦損傷后的一些組織損傷，以及隨著年齡增長而出現(xiàn)的一些智力下降。但沒人知道是怎么回事。

然而，在2007年，F(xiàn)riedman和Kaufer將這些問題與一種血液蛋白——白蛋白聯(lián)系起來。2009年，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)創(chuàng)傷后白蛋白滲漏到大腦中時，它會與腦細胞中稱為星形膠質(zhì)細胞的TGF-β受體結(jié)合。這會引發(fā)一連串的炎癥反應(yīng)，損害其他腦細胞和神經(jīng)回路，導(dǎo)致抑制減少、神經(jīng)元興奮增加和癲癇發(fā)作傾向。

他們在小鼠的研究中還發(fā)現(xiàn)，用抗高血壓藥物氯沙坦（losartan）阻斷受體，可以防止腦外傷后癲癇的發(fā)展。癲癇癥是一種常見的腦震蕩的后果，就像士兵在路邊炸彈中承受的那樣。 

隨后的研究揭示了中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷和橄欖球沖撞后血腦屏障的滲漏，將白蛋白和過度興奮的TGF-β受體與這些創(chuàng)傷造成的損傷緊密聯(lián)系起來。

在他們的新研究中，Kaufer和Friedman表明，在大腦中引入白蛋白，可以在一周內(nèi)，使幼鼠的大腦在超興奮性和對癲癇的易感性方面，看起來和老齡小鼠一樣。這些用白蛋白處理過的幼鼠和老齡小鼠一樣，在迷宮中導(dǎo)航能力也很差。

“當(dāng)我們將白蛋白注入幼鼠的大腦時，我們再現(xiàn)了大腦的老化過程：基因表達、炎癥反應(yīng)、對誘發(fā)癲癇的抵抗力和癲癇發(fā)作后的死亡率、迷宮中的表現(xiàn)。當(dāng)我們記錄他們的大腦活動時，我們發(fā)現(xiàn)了這些陣發(fā)性的慢波事件。這些都是特定于我們注入的位點。所以，這樣做就足夠得到這個非常年輕的大腦的老化表型?！?/p>

當(dāng)他們對小鼠進行基因改造，敲除星形膠質(zhì)細胞中的TGF-β受體后，這些老齡小鼠大腦看起來又年輕了。這些老齡小鼠和幼鼠一樣對誘發(fā)的癲癇有很強的抵抗力，而且它們也像幼鼠一樣學(xué)會了走迷宮。

一個偶然的機會，加州帕洛阿爾托的藥物化學(xué)家巴里·哈特（Barry Hart）提供了一種合成小分子藥物的方法，該藥物僅阻斷星形膠質(zhì)細胞中的TGF-β受體，并且可以穿越血腦屏障。當(dāng)他們給小鼠服用稱為IPW的藥物時，其劑量使其受體活性水平降低到了幼鼠水平，而老齡小鼠的大腦也顯得年輕了。他們表現(xiàn)出年輕的大腦樣基因表達，減少的炎癥和改善的節(jié)律（即陣發(fā)性慢波事件減少）以及癲癇易感性降低。他們還導(dǎo)航迷宮或?qū)W會了像幼鼠一樣的空間任務(wù)。

在分析來自人類的大腦組織時，Kaufer發(fā)現(xiàn)了老年大腦中白蛋白的證據(jù)，并且隨著年齡的增長，神經(jīng)炎癥和TGF-β產(chǎn)生增加。Friedman開發(fā)了一種特殊類型的MRI動態(tài)成像對比增強(DCE)成像來檢測血腦屏障的滲漏，并發(fā)現(xiàn)有較大認知功能障礙的人有更多的滲漏。

Kaufer說，總的來說，證據(jù)表明大腦血液過濾系統(tǒng)的功能障礙是神經(jīng)老化的最早誘因之一。

Kaufer、Friedman和Hart已經(jīng)創(chuàng)辦了一家公司，開發(fā)治療血腦屏障的藥物，用于臨床治療，并希望這種藥物能幫助減輕中風(fēng)、腦震蕩或創(chuàng)傷性腦損傷后的腦部炎癥——從而減少永久性損傷，并最終幫助已經(jīng)表現(xiàn)出血腦屏障滲漏的癡呆癥或阿爾茨海默病患者。

Kaufer說：“我們是另辟蹊徑，從血腦屏障、創(chuàng)傷性腦損傷以及癲癇如何進展與大腦可塑性關(guān)系的問題開始。但在了解了這其中的很多機制之后，我們開始想，也許在衰老過程中，情況是一樣的。這是一個全新的生物學(xué)，一個全新的角度來解釋為什么隨著大腦年齡的增長神經(jīng)功能會惡化?！?/p>