血腦屏障（blood brain barrier, BBB）在大腦和身體其他部位之間充當著守衛(wèi)的作用。這種屏障由位于血管內(nèi)壁的細胞之間形成的緊密連接（tight junction）組成，用于阻止有毒物質(zhì)和細菌入侵大腦。但是它也能夠阻止許多用于治療大腦疾病的藥物通過。

在一項新的研究中，美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)教授Amita Sehgal博士及其團隊描述了果蠅血腦屏障的通透性在夜間要比白天高。此外，她的團隊發(fā)現(xiàn)這種日常節(jié)律是由這種屏障內(nèi)的支持細胞中的分子時鐘（molecular clock）控制著的，這會影響果蠅突變體如何對抗癲癇藥物作出反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果于2018年3月8日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“A Circadian Clock in the Blood-Brain Barrier Regulates Xenobiotic Efflux”。論文第一作者是Sehgal實驗室的博士后研究員Shirley Zhang博士。

圖片來自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院Amita Sehgal博士實驗室。

開發(fā)用于治療大腦疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的一個關(guān)鍵障礙是設(shè)計一種高效地通過血腦屏障的方法。更高的藥物劑量可以提供幫助，但這種策略會對其他器官帶來風險。

Sehgal說，“過去的研究已提示著血腦屏障的打開在24小時內(nèi)發(fā)生波動。如今，我們首次觀察到一種局部的生物鐘存在于這種屏障中的直接證據(jù)。更為重要的是，我們鑒定出一種新的日調(diào)節(jié)，這種日調(diào)節(jié)可能會影響服用針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物的時間?！?br>
她的團隊利用一種染料證實通過血腦屏障傳輸時鐘信號需要周期性產(chǎn)生的間隙連接（gap junction）。這種間隙連接是蛋白復(fù)合物在細胞膜中形成的通道，從而允許離子和小分子在細胞之間通過。具體來說，在夜間，鎂離子通過間隙連接降低它在形成緊密的血腦屏障的細胞中的濃度，因而允許物質(zhì)滲透到大腦中。

為了測試在晚上施用腦靶向藥物時，這種周期性的通透性變化是否可能導(dǎo)致更好的結(jié)果，他們讓易于癲癇發(fā)作的果蠅突變體服用抗癲癇藥物苯妥英（phenytoin）。雖然癲癇發(fā)生率在晝夜循環(huán)過程中沒有變化，但是與在白天服用苯妥英的果蠅相比，在夜間服用苯妥英的果蠅在癲癇發(fā)作后具有更短的恢復(fù)時間。

這些發(fā)現(xiàn)提示著運送在大腦中發(fā)揮作用的藥物的時間選擇應(yīng)當考慮這種血腦屏障何時打開以及神經(jīng)元生理學(xué)的其他周期性方面。

參考資料：

Shirley L. Zhang, Zhifeng Yue, Denice M. Arnold et al. A Circadian Clock in the Blood-Brain Barrier Regulates Xenobiotic Efflux. Cell, Published online: March 8, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.02.017