本文刊于：《中華胃腸外科雜志》2019年6月第22卷第6期：514-519

作者： 肖巍魏   陳功

作者單位：中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院

局部進(jìn)展期直腸癌（locally advanced rectalcancer，LARC）患者的治療目標(biāo)包括患者的長(zhǎng)期生存和功能的保留。由于盆腔解剖的特殊性及手術(shù)操作的困難性，術(shù)前綜合治療是LARC治療決策中重要的一部分，其作用包括減少腫瘤的局部復(fù)發(fā)率、提高R0切除率、以及腫瘤退縮后從括約肌毀損手術(shù)變?yōu)槔s肌保留手術(shù)。LARC診療策略，逐漸從“大”手術(shù)變?yōu)?/span>“小”手術(shù)，從手術(shù)治療變?yōu)榉鞘中g(shù)治療。術(shù)前放化療后達(dá)到腫瘤臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）的患者選擇“等待觀察（watch and wait，W&W）”策略，目前在臨床上備受關(guān)注，此類患者由于減少了手術(shù)的損傷，提高了括約肌解剖結(jié)構(gòu)和控制排便功能的保留率，能夠更好地保留性功能以及膀胱排尿功能。全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）將全部或者部分的輔助化療前移，在腫瘤退縮方面顯出了明確的優(yōu)勢(shì)。2004年,巴西Habr-Gama團(tuán)隊(duì)報(bào)道了LARC患者術(shù)前放化療達(dá)到cCR后采用W&W策略具有滿意療效^[1]。之后，經(jīng)過全世界各中心十余年的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)的累積，TNT的治療模式開始被寄予提高患者cCR的期待。2017年，美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society ofClinical Oncology，ASCO）年會(huì)報(bào)道的大樣本回顧性對(duì)比研究結(jié)果，也證實(shí)了這一結(jié)論^[2]。本文將綜述以W&W為核心的LARC診療策略中，如何由標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)前放化療向TNT模式的變遷。

一、TNT治療模式的臨床研究和結(jié)論

TNT治療模式的前瞻性臨床研究大致包括兩類：（1）氟尿嘧啶（5- FU）類藥物同步放化療（concomitant chemoradiotherapy，CRT）或短程放療（short course radiotherapy，SCRT）+誘導(dǎo)化療+全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）+輔助化療的類型，見表1^[3-9]；（2）誘導(dǎo)化療+5- FU類藥物CRT+TME+輔助化療的類型，見表2^[10-15]。在入組標(biāo)準(zhǔn)上，部分研究入組了所有的LARC，即cⅡ~Ⅲ期；部分研究強(qiáng)調(diào)了只納入高危的患者，從研究假設(shè)上，即認(rèn)為高危的患者可能獲益更多。目前，有研究嘗試在術(shù)前TNT治療中加入靶向藥物，最常用的為西妥昔單抗（Cet）和貝伐珠單抗（Bev）。研究顯示，兩者都有提高病理完全緩解（pathological completeresponse，pCR）率的趨勢(shì)，但也有不同的不良反應(yīng)：術(shù)前治療中加入Cet，增加皮膚和黏膜的不良反應(yīng)，腹瀉多于對(duì)照組，而加入Bev增加了手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率，尤其是吻合口漏和吻合口愈合不良^[15]。因此，筆者認(rèn)為，鑒于其不良反應(yīng)和療效并不顯著優(yōu)于基于常規(guī)化療藥物和放療的TNT模式，這些藥物在術(shù)前放化療策略中難以成為標(biāo)準(zhǔn)。從療效上，大部分研究顯示出，TNT或類TNT組的pCR或cCR率更高，最高的達(dá)到了約40%；MSKCC報(bào)道的大樣本的回顧性研究結(jié)果顯示，相比常規(guī)放化療組，TNT組cCR率明顯提升（21%比5.9%），且在治療結(jié)束后12個(gè)月時(shí)，TNT組和常規(guī)放化療組分別有92%和79%患者仍然保持cCR的狀態(tài)，而TNT組的患者在初診腫瘤分期上更加偏晚^[5]。因此提示，TNT治療模式對(duì)于腫瘤退縮的療效是明確的。

二、國(guó)際指南中關(guān)于TNT模式的推薦

基于CAO /ARO/AIO-94等經(jīng)典研究，2004年美國(guó) 國(guó) 立 綜 合 癌 癥 網(wǎng) 絡(luò)（National ComprehensiveCancer Network，NCCN）指南將“5-FU類藥物同步長(zhǎng)程放療+TME+輔助化療”這個(gè)治療模式作為LARC的唯一標(biāo)準(zhǔn)治療策略進(jìn)行推薦^[16]。直至2015年，基于西班牙報(bào)道的Grupo Cáncer de Recto3（GCR3）研究結(jié)果^[10]和MSKCC回顧性研究^[12]的數(shù)據(jù)，才將“誘導(dǎo)化療+CRT+TME+輔助化療”這種模式增加為治療LARC的治療選擇之一。2016年，對(duì)于非T4期的LARC患者，又增加了“SCRT+TME+輔助化療”這一選擇；最新的2018年NCCN指南進(jìn)行了較大的調(diào)整。之前所有LARC均作為一個(gè)整體進(jìn)行方案的推薦，而2018版將LARC患者按照MRI上顯示的環(huán)周切緣（circumferential resection margin，CRM）是否受侵犯分為了兩類：一類為T1~2/T3 CRM（-）/N1~2期患者，這類患者的治療推薦仍為之前的3個(gè)選擇；另一類為T3 CRM（+）/T4/Nany/局部不可切除/醫(yī)學(xué)原因不能行手術(shù)治療，這類患者的治療推薦兩種選擇：（1）CRT并在放療結(jié)束后6周重新評(píng)估，如果CRM仍為陽(yáng)性或者殘留的腫瘤巨大，則繼續(xù)3~4個(gè)月的全身化療，即“CRT+誘導(dǎo)化療+TME+輔助化療”的TNT模式，而如果重新評(píng)估時(shí)CRM為陰性，則可以直接行TME手術(shù)；（2）先行3~4個(gè)月的全身化療，再完成CRT，重新進(jìn)行腫瘤分期的評(píng)估后再行手術(shù)切除，即“誘導(dǎo)化療+CRT+TME+輔助化療”的TNT模式。相比之下，2018版NCCN指南將更多的TNT策略推薦用于局部更加高危的直腸癌患者。對(duì)于這一推薦，我們可以看出NCCN指南和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（EuropeanSocietyfor Medical Oncology，ESMO）指南融合的趨勢(shì)。

2013版ESMO指南中，將M0期直腸癌按照危險(xiǎn)因素分為極早期、早期、中期、晚期4級(jí)，指南中均沒有推薦TNT模式。2017年ESMO指南更新時(shí)，危險(xiǎn)分級(jí)由原來的4級(jí)更改為5級(jí)，包括極早期、早期、中期、局部進(jìn)展期以及晚期，“ CRT +誘導(dǎo)化療+TME”和“SCRT+誘導(dǎo)化療+TME”這兩種TNT的模式作為了晚期[cT3~4b、直腸系膜筋膜（mesorectalfascia，MRF）陽(yáng)性、肛提肌受侵、側(cè)方淋巴結(jié)陽(yáng)性]這組患者僅有的治療模式推薦。

從時(shí)間上對(duì)比，ESMO指南更早將TNT的治療模式寫入指南，NCCN指南也緊跟其后；從合適的人群選擇上看，NCCN指南更為寬泛，并沒有完全限定在高危的患者；NCCN指南的路線圖中增加了新輔助治療中階段性評(píng)估腫瘤退縮程度和重新分期，判斷能否R0切除，才決定是否繼續(xù)新輔助治療，更為強(qiáng)調(diào)TNT模式在局部更晚期的患者中使得腫瘤退縮的價(jià)值；另外，ESMO指南中，兩種TNT模式均是放療在前，僅有“CRT+誘導(dǎo)化療+TME”和“SCRT+誘導(dǎo)化療+TME”兩種TNT模式，沒有納入“誘導(dǎo)化療+CRT+TME”的模式，而NCCN指南中兩種模式均有，孰優(yōu)孰劣還需要更加細(xì)致的對(duì)比，期待CAO/ARO/AIO-12（注冊(cè)號(hào)：NCT02363374）的研究結(jié)果。

以上提示，NCCN指南和ESMO指南對(duì)于TNT模式的變遷，總體而言是相似的；目前尚不明確TNT模式是否能提高部分LARC患者的長(zhǎng)期生存，但TNT模式在腫瘤退縮方面的優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)得到認(rèn)可。

三、cCR后W&W策略的研究

巴西Habr-Gama團(tuán)隊(duì)自1998年開始報(bào)道了一系列直腸癌患者新輔助治療cCR后施行W&W策略的生存數(shù)據(jù)^[1，17-20]。Glynne-Jones和Hughes^[21]對(duì)這些研究進(jìn)行了總結(jié)分析，結(jié)果顯示，最早報(bào)道的cCR后接受W&W的直腸癌患者腫瘤局部再生長(zhǎng)率約為27%，而隨著病例數(shù)目和經(jīng)驗(yàn)的累積，局部再生長(zhǎng)率降低至3%~11%之間。2016年，Li等^[22]全面系統(tǒng)地回顧了全球各中心發(fā)表的關(guān)于直腸癌后cCR采用W&W治療的研究，結(jié)果顯示，大部分研究中局部腫瘤再生率<30%，但也有少數(shù)幾項(xiàng)報(bào)道達(dá)到60%~80%；該文對(duì)行W&W策略與cCR后手術(shù)的患者進(jìn)行比較，兩組患者的無病生存率和總生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但該文綜述的研究納入的病例數(shù)層次不齊，且全部均為小樣本。

2016年，Renehan等^[23]報(bào)道了英國(guó)4家腫瘤中心采用匹配性評(píng)分的方法比較了129例術(shù)前放化cCR后接受W&W策略的直腸癌患者與129例非cCR后行TME術(shù)者的療效，研究結(jié)果顯示，W&W組中有34%的患者出現(xiàn)了腫瘤局部再生，其中88%無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者接受了挽救治療；W&W組和手術(shù)組的3年無瘤生存率分別為88%和78%，3年總生存率分別為96%和87%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；W&W組的3年無造口生存率為74%，明顯高于手術(shù)組的47%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2017年，Dossa等^[24]Meta分析了23篇文獻(xiàn)共867例cCR后接受W&W直腸癌患者的生存數(shù)據(jù)，研究結(jié)果顯示，患者2年腫瘤局部再生率為15.7%，這部分患者中95.4%得到了挽救治療。接受手術(shù)治療且證實(shí)為pCR的患者（pCR組）與cCR后W&W患者（W&W組）的無腫瘤局部再生率和腫瘤特異性病死率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但pCR組無病生存率優(yōu)于W&W組，總生存率相當(dāng)；而W&W組與cCR后手術(shù)患者相比，無腫瘤局部再生率、腫瘤特異性病死率、無病生存率以及總生存率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2018年，Lancet刊出了國(guó)際等待觀察數(shù)據(jù)庫(kù)（International Watch & Wait Database，IWWD）收集的來自全球15個(gè)國(guó)家、47個(gè)中心登記的880例術(shù)前新輔助治療cCR后接受W&W的直腸癌患者臨床資料，研究中位隨訪3.3年，2年累計(jì)腫瘤局部再生率為25.2%，88%的腫瘤再生長(zhǎng)發(fā)生在治療結(jié)束后2年內(nèi)，好發(fā)部位以腸壁（97%）為主，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為8%，患者5年總生存率為85%，5年疾病特異性生存率為94%^[25]。這是迄今為止，最大樣本量的cCR后W&W策略研究，為W&W策略的實(shí)施提供了更加可靠的證據(jù)。

然而，2019年，MSKCC的研究結(jié)果令人擔(dān)憂。研究回顧性比較了113例cCR后W&W患者和136例pCR患者的生存結(jié)果顯示，W&W組盆腔腫瘤控制良好，保肛率為82%；W&W組和pCR組5年的總生存率分別為73%和94%，無病生存率分別為75%和92%，腫瘤特異性生存率分別為90%和98%；但W&W組的腫瘤局部再生患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率遠(yuǎn)高于無再生長(zhǎng)的患者（36%比1%）^[26]。盡管W&W組在肛門括約肌的保留和盆腔腫瘤的控制方面表現(xiàn)優(yōu)越，但腫瘤局部再生會(huì)伴隨更多的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這一結(jié)論再度引發(fā)了業(yè)內(nèi)對(duì)W&W策略的質(zhì)疑和擔(dān)憂。

四、國(guó)際指南中對(duì)W&W策略的建議

2013年，NCCN指南的討論章節(jié)首次出現(xiàn)了“cCR后W&W非手術(shù)治療”，之后每年指南的更新時(shí)，均稍有增加對(duì)W&W的文字內(nèi)容，但2018版NCCN指南，在路線圖的部分首次提及了術(shù)前治療后如果腫瘤消退達(dá)到了cCR，可以考慮采用非手術(shù)治療的策略，建議W&W策略可以在具有豐富經(jīng)驗(yàn)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）的治療中心考慮采納，同時(shí)需要與患者對(duì)風(fēng)險(xiǎn)承受程度進(jìn)行謹(jǐn)慎的討論才能最終決定。提示，W&W策略在NCCN指南中得到越來越多的認(rèn)可。有文獻(xiàn)報(bào)道，美國(guó)醫(yī)生使用W&W的比例在逐步增加，而早期大家對(duì)于是否采納W&W的態(tài)度也存在分歧^[27]。

2017版ESMO指南中，對(duì)于cCR的定義包括：

（1）直腸指檢時(shí)未觸及腫瘤殘留或者不規(guī)則腫塊；（2）腸鏡下沒有可見的病灶，允許有平坦的瘢痕、黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張或者黏膜呈白色。以上是最低的要求。如果（3）MRI或者超聲內(nèi)鏡上在原發(fā)灶或者淋巴結(jié)引流區(qū)均未見到腫瘤殘留，（4）瘢痕處活檢呈陰性，（5）初始診斷時(shí)，若癌胚抗原（CEA）升高而放化療后降至正常（<5μg/L），則cCR和pCR的概率會(huì)進(jìn)一步增加，更加支持cCR這一療效評(píng)估[Ⅳ，C]。ESMO指南有別于NCCN指南，并沒有路線圖式樣的指引，在M0期直腸癌的治療決策分類上，2013版即有了基于不同危險(xiǎn)分級(jí)的表格式治療決策建議，且表格中推薦，cCR患者采用W&W的策略可作為早期或者中期直腸癌患者的治療選擇之一。2017版中，W&W策略成為早期、中期及局部進(jìn)展期直腸癌患者的治療選擇，而沒有推薦在危險(xiǎn)分級(jí)最高的晚期組實(shí)施。Chadi等^[28]的研究顯示，cT分期越晚，cCR后腫瘤再生長(zhǎng)的可能性越大。由此，筆者猜測(cè)，是否局部腫瘤的危險(xiǎn)分級(jí)越高，腫瘤局部再生長(zhǎng)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越高，即使達(dá)到了cCR也不適合采取W&W策略？從細(xì)節(jié)處看，ESMO指南在這一點(diǎn)上非常謹(jǐn)慎。

五、W&W策略的應(yīng)用展望

cCR后W&W策略的產(chǎn)生、發(fā)展和完善經(jīng)歷了十余年的進(jìn)程，不同研究中對(duì)術(shù)前放化療后cCR的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以及隨訪策略均不盡相同。從早期僅納入指診和腸鏡兩項(xiàng)檢查，后期逐漸將盆腔MRI、經(jīng)直腸彩超、選擇性活檢以及血液檢查腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)等包含在內(nèi)。ESMO指南中，對(duì)cCR的標(biāo)準(zhǔn)建議包含指診、腸鏡、影像檢查、腫瘤指標(biāo)血液檢查以及選擇性活檢這5項(xiàng)內(nèi)容。

依據(jù)IWWD的數(shù)據(jù)，cCR患者腫瘤局部再生長(zhǎng)的高峰期主要集中在治療結(jié)束后3年內(nèi)，其中88%在治療結(jié)束后2年內(nèi)。因此，W&W的隨訪觀察頻次在治療結(jié)束后3年內(nèi)需要每3個(gè)月進(jìn)行一次隨訪。不同的文獻(xiàn)中，隨訪復(fù)查的項(xiàng)目并不完全相同。有綜述文獻(xiàn)顯示，大部分研究中，每3個(gè)月復(fù)查肛門指診、腸鏡和癌胚抗原檢測(cè)，每6個(gè)月復(fù)查盆腔MRI±經(jīng)直腸超聲、胸腹部CT，甚至PET-CT^[29]。目前尚沒有這方面的共識(shí)或指導(dǎo)性的意見。

在已有的各項(xiàng)研究中，cCR患者接受W&W帶來的生活質(zhì)量的獲益仍然數(shù)據(jù)寥寥，這也是需后續(xù)繼續(xù)探索并完善的內(nèi)容。NCCN指南和ESMO指南均提及了cCR與pCR一致性的問題，pCR的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)將有利于cCR后選取合適的患者給予W&W的建議。因此，如何準(zhǔn)確預(yù)測(cè)pCR，仍然是這個(gè)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。

對(duì)于LARC，要達(dá)到cCR，TNT是目前公認(rèn)的最佳策略。這是目前臨床決策中的“可確定性”。然而，該領(lǐng)域存在更多的“不確定性”，具體表現(xiàn)在：（1）能達(dá)到cCR的患者比例較低，約為20%；（2）治療前很難準(zhǔn)確預(yù)測(cè)哪些患者能cCR，業(yè)界將這種完全緩解稱之為“機(jī)會(huì)性完全緩解”；（3）cCR的判斷標(biāo)準(zhǔn)盡管相對(duì)統(tǒng)一，但預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性差強(qiáng)人意，高度依賴于研究中心和研究者的經(jīng)驗(yàn)，而且cCR與pCR之間的吻合度偏低；（4）對(duì)于cCR后在W&W策略中進(jìn)展的患者，無法預(yù)測(cè)哪些會(huì)單純出現(xiàn)局部“腫瘤再生長(zhǎng)”，而哪些會(huì)進(jìn)展為廣泛的全身轉(zhuǎn)移。

因此，當(dāng)LARC患者有功能保全的考量時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)該知道，新輔助治療乃至TNT之后W&W是一種選擇。而在如何選擇合適人群進(jìn)行W&W臨床決策時(shí)，應(yīng)該結(jié)合目前我國(guó)極其特殊的醫(yī)療環(huán)境和醫(yī)患關(guān)系，更加充分地考慮“患者意愿”這一因素，以“括約肌功能保全”為目標(biāo)，將患者分為兩大類：（1）對(duì)于手術(shù)必然導(dǎo)致括約肌功能喪失或嚴(yán)重受損的患者，比如極低位直腸癌患者，只要患者有主觀意愿，不管疾病分期，均把W&W列為治療策略，將新輔助治療列為初始治療，并逐步采用TNT策略以期待最大機(jī)會(huì)獲得cCR；對(duì)于新輔助治療后無法達(dá)到cCR的患者，手術(shù)依然是其標(biāo)準(zhǔn)治療方式；相信患者也更加愿意接受這個(gè)經(jīng)過努力而無法改變的事實(shí)。（2）對(duì)于即使手術(shù)也對(duì)括約肌功能影響不大的患者，比如中高位直腸癌患者，W&W的必要性顯著降低。鑒于W&W策略的長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)缺乏以及各種客觀條件，在我國(guó)的臨床實(shí)踐中應(yīng)謹(jǐn)慎開展。針對(duì)于可能采用W&W群體可以嘗試分為兩個(gè)亞組：（1）疾病程度需要行新輔助治療，可在新輔助治療結(jié)束后，評(píng)效選擇適用于W&W策略的患者；（2）可直接手術(shù)的疾病分期偏早患者，直接手術(shù)還是新輔助治療后W&W，需謹(jǐn)慎決策，需要思考非手術(shù)治療的意義，此時(shí)，尤其需要借助影像學(xué)乃至分子標(biāo)志物等來幫助篩選更能達(dá)到cCR的群體。

2017年，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society ofClinical Oncology，CSCO）首次發(fā)布的《結(jié)直腸癌診療指南》，已經(jīng)納入cCR后W&W策略的推薦；在2018版中，則較為詳細(xì)地闡述了以功能保全為核心、充分考慮患者主觀意愿的臨床決策思路，對(duì)于有保肛需求者，W&W被作為Ⅱ類推薦，并在注釋中詳細(xì)闡述cCR概念及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、W&W策略的基本信息及隨訪要求，并規(guī)定實(shí)施前需要詳細(xì)向患者交待^[30]。