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2022年5月27日，為進(jìn)一步推動(dòng)全球腫瘤外科臨床實(shí)踐、臨床研究和繼續(xù)教育的發(fā)展，Clinical Surgical Oncology（Clin Surg Oncol,《癌癥外科學(xué)雜志》；ISSN: 2773-160X）主編，中國(guó)科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長(zhǎng)樊嘉教授和上海嘉會(huì)國(guó)際醫(yī)院乳腺外科主任Tibor Kovacs教授領(lǐng)銜舉辦了“Clinical Surgical Oncology主編論壇”，會(huì)議主題聚焦“聚焦患者，引領(lǐng)創(chuàng)新”。 結(jié)直腸癌新輔助治療，隨著近年基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究和藥物研發(fā)的快速進(jìn)展，相關(guān)治療方案也得到進(jìn)一步研發(fā)。在本次論壇上，中山大學(xué)腫瘤防治中心陳功教授同參會(huì)專(zhuān)家及觀眾，分享了他在“2022早期結(jié)直腸癌新輔助治療進(jìn)展”方面的觀點(diǎn)和經(jīng)驗(yàn)。本期“觀點(diǎn)”欄目，“嘉議腫瘤”對(duì)此進(jìn)行整理，以饗讀者。 專(zhuān)家簡(jiǎn)介 
陳功教授 中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科副主任；中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）副秘書(shū)長(zhǎng)、常務(wù)理事；亞洲臨床腫瘤學(xué)聯(lián)盟（FACO）副秘書(shū)長(zhǎng)；2015-2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）學(xué)術(shù)委員會(huì)委員 局部晚期直腸癌（LARC）的既往傳統(tǒng)治療模式是術(shù)前同步放化療（CRT）或短程術(shù)前放療（SCRT）＋全直腸系膜切除（TME）＋術(shù)后輔助化療。其中接受術(shù)后輔助化療的患者依從性較差，生存獲益仍有爭(zhēng)議；足夠的手術(shù)等候間期時(shí)間能夠通過(guò)術(shù)前CRT/SCRT的治療獲得更大程度的腫瘤退縮。現(xiàn)有治療需求使LARC術(shù)前治療模式的優(yōu)化越發(fā)重要。本著“療效”與“功能”并重的宗旨，術(shù)前治療可以進(jìn)行“加法”和“減法”兩種。“減法”包括：①精細(xì)化分層分期，篩選出不需術(shù)前治療的LARC患者；②改良術(shù)前新輔助化療或靶向治療方案，選擇性地實(shí)現(xiàn)去放療的單純化療；③應(yīng)用非手術(shù)治療，力圖實(shí)現(xiàn)去手術(shù)化?！凹臃ā卑ǎ孩僭诜蜞奏し桨富A(chǔ)上的CRT中，添加其他化療藥或免疫檢查點(diǎn)抑制劑等；②選擇性應(yīng)用非手術(shù)治療。當(dāng)前，基于治療目標(biāo)的新輔助治療策略包括單純新輔助化療、常規(guī)CRT（三明治法）、全程新輔助治療（TNT）。以“療效”為目標(biāo)，包括近期療效（pCR、腫瘤退縮）和遠(yuǎn)期療效[無(wú)疾病生存（DFS）/DMFS、OS]，可通過(guò)調(diào)整CRT藥物種類(lèi)、采用TNT模式或者CRT/RT聯(lián)合免疫治療的方式進(jìn)行新輔助治療。以保留“功能”考慮，即保肛門(mén)，減少治療給患者帶來(lái)排便障礙、排尿障礙、性功能障礙等問(wèn)題，可從兩方面考慮。對(duì)于初步判斷基線上可保肛者，選擇性應(yīng)用單純化療，減少放療毒性；對(duì)于基線無(wú)法保肛者，可于術(shù)前通過(guò)其他治療增加腫瘤退縮/cCR，通過(guò)根治性CRT或TNT，實(shí)現(xiàn)不手術(shù)或縮小手術(shù)范圍，提高保肛率。2. TNT模式 在目前“加法”優(yōu)化術(shù)前治療方案的模式中，TNT模式方法可能是最熱門(mén)、最具優(yōu)勢(shì)且獲益希望最大的選擇。與“術(shù)前CRT/SCRT-TME手術(shù)-術(shù)后輔助化療”的傳統(tǒng)模式不同，TNT模式在術(shù)前CRT/SCRT之前（INCT-TNT）或者TME手術(shù)等待期（CNCT-TNT）對(duì)患者進(jìn)行全身性的新輔助化療，以使患者獲得更好的生存結(jié)局。近年來(lái)，針對(duì)LARC進(jìn)行TNT的研究較多，例如，優(yōu)效性研究RAPIDO研究、PRODIGE23研究和非劣效性研究STELLAR研究等。多中心、臨床II期的OPRA研究，比較了INCT-TNT和CNCT-TNT的療效，主要研究終點(diǎn)為3年DFS率，次要研究終點(diǎn)包括器官保留率（NOM）, 無(wú)轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）等。結(jié)果顯示，兩組的3年DFS、DMFS均無(wú)差異。中位隨訪2.26年后， CNCT組的3年NOM明顯高于INCT組[59%（70/148例）對(duì)43%（51/158例），提示CNCT組能帶來(lái)更多cCR，讓患者免于TME治療。因此，優(yōu)先考慮器官保留，放化療后鞏固化療的CNCT-TNT模式應(yīng)為首選。2021ASCO年會(huì)發(fā)布的OPRA研究結(jié)果，采取了關(guān)于cCR、臨床近完全緩解（nCR）和臨床不完全緩解（iCR）的“三模式”臨床決策方式，比較了不同程度臨床緩解的器官保留情況和生存獲益的變化情況。結(jié)果顯示，器官保留和DFS率明顯受緩解程度的影響，而原位無(wú)復(fù)發(fā)生存和無(wú)轉(zhuǎn)移生存率在cCR和nCR間無(wú)明顯差異。這提示我們?cè)诳紤]阻斷遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移時(shí)，可適當(dāng)縮減手術(shù)清掃程度。2019ASCO年會(huì)發(fā)布的一項(xiàng)納入1052例結(jié)腸癌患者評(píng)估新輔助化療的國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（FOxTROT研究）中入組患者按照 2:1隨機(jī)分至新輔助治療組（術(shù)前FOLFOX3+手術(shù)+術(shù)FOLFOX9）或者對(duì)照組（手術(shù)+術(shù)后FOLFOX12）。主要研究終點(diǎn)位意向治療（ITT）人群的2年DFS和疾病殘留。次要研究終點(diǎn)包括安全性、病理分期和R0切除率。結(jié)果顯示，新輔助化療顯著提高R0切除率，減少腫瘤復(fù)發(fā)。但是帕尼單抗未能進(jìn)一步帶來(lái)腫瘤的退縮，且在新輔助化療后，MMR表達(dá)缺失（高微衛(wèi)星不穩(wěn)定型，dMMR-MSI-H）組的大多數(shù)腫瘤均無(wú)病理緩解（pCR），卻和MMR表達(dá)正常（pMMR）組獲得了類(lèi)似的pCR率。這表明，新輔助化療用于結(jié)腸癌可提高手術(shù)療效，可視為一種治療選擇，且受益人群應(yīng)為pMMR腫瘤患者，而非dMMR患者。術(shù)前新輔助化療能夠提前于患者體內(nèi)測(cè)試藥物敏感性，提高藥物耐受性并篩選腫瘤生物學(xué)行為，為后續(xù)治療和手術(shù)指征評(píng)估提供依據(jù)的同時(shí)，也為患者心理、機(jī)體做了準(zhǔn)備工作，患者依從性高。而術(shù)前治療的腫瘤降期功能，殺滅微小轉(zhuǎn)移，提高了R0切除率和保全器官及其功能的機(jī)會(huì)，增加患者的生存獲益，提升患者生活質(zhì)量。但不容忽視的是，術(shù)前新輔助化療也存在因分期不準(zhǔn)而過(guò)度治療、手術(shù)并發(fā)癥增加、延誤手術(shù)時(shí)機(jī)等缺點(diǎn)。1. NICHE研究 dMMR MSI-H的結(jié)直腸癌患者并不能從新輔助化療中獲益，為豁免手術(shù)或改變手術(shù)方式，該人群的其他新輔助治療方式值得進(jìn)一步探索。既往NICHE研究結(jié)果，提示新輔助免疫治療在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）以及膀胱癌中的良好效果，能誘導(dǎo)更加強(qiáng)效和更廣范圍的腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)。免疫治療能否用于早期腸癌的新輔助治療也成為關(guān)注的熱點(diǎn)。2020年，NICHE研究針對(duì)結(jié)腸癌的研究表明，100%早期dMMR直腸癌患者可以從新輔助免疫治療中獲益，27%的pMMR患者獲益。這提示對(duì)MSI-H患者可以嘗試新輔助免疫治療。2. 中山大學(xué)腫瘤防治中心團(tuán)隊(duì)研究及中國(guó)指南 陳功教授團(tuán)隊(duì)對(duì)新輔助免疫治療進(jìn)行了初步嘗試。2020年1月~2021年9月，46例結(jié)直腸癌患者接受了新輔助免疫治療，其中13例為臨床Ⅳ期患者；接受手術(shù)治療的24例患者中，19例達(dá)到術(shù)后pCR，僅3例殘留少量癌細(xì)胞。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）基于臨床實(shí)踐和KN177、NICHE、FOxTROT等研究結(jié)果，《2021版CSCO結(jié)直腸癌指南》在更新中強(qiáng)調(diào)，對(duì)于初始不可切除的MSI-H/dMMR患者，可以考慮使用PD-1抑制劑進(jìn)行治療。3. PICC研究 由中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院鄧艷紅教授牽頭的PICC研究，評(píng)估了特瑞普利單抗聯(lián)合或不聯(lián)合塞來(lái)昔布（COX-2抑制劑）在dMMR/MSI-H局部晚期CRC患者中新輔助治療的有效性和安全性。34例（100%）入組患者均行R0切除手術(shù)（即切除邊緣>1 mm）。其中，特瑞普利單抗聯(lián)合塞來(lái)昔布組的pCR為88%，特瑞普利單抗單藥組為65%；特瑞普利單抗聯(lián)合塞來(lái)昔布組的主要病例緩解率（MCR）為94%，特瑞普利單抗單藥組為100%。兩組安全性無(wú)顯著差異。該研究是全球首個(gè)報(bào)道采用抗PD-1單克隆抗體為基礎(chǔ)，單藥或者聯(lián)合COX-2抑制劑，術(shù)前新輔助免疫治療伴有dMMR/MSI-H局部進(jìn)展期CRC患者的前瞻性臨床試驗(yàn)。研究突破性成果填補(bǔ)了dMMR/MSI-H局部進(jìn)展期CRC新輔助抗PD-1單藥免疫治療領(lǐng)域的空白。2021年，歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）也發(fā)布關(guān)于帕博利珠單抗的類(lèi)似研究，獲得了69% pCR、25% cCR的喜人成果。基于以上內(nèi)容，2022年NCCN指南修訂中添加了“MSI-H/dMMR的cT4b局部晚期CRC患者，新輔助治療應(yīng)使用PD-1抑制劑免疫治療”的內(nèi)容，這較我國(guó)CSCO同類(lèi)推薦遲了1年，是我國(guó)指南在前瞻性推薦上的一次勝利。2022年ASCO年會(huì)上，紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心Andrea Cercek教授介紹了這項(xiàng)采用PD-1抑制劑單藥用于錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）局部晚期直腸癌患者根治意向治療的研究。研究為前瞻性 II 期研究，采用PD-1 單克隆抗體 dostarlimab 單藥治療失配修復(fù)缺陷型 II 期和 III 期直腸腺癌，每3周給藥一次，給藥6個(gè)月，然后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)放化療和手術(shù)；達(dá)到臨床完全緩解（cCR）的患者有資格豁免放化療和手術(shù)。研究結(jié)果顯示，12例患者開(kāi)始治療，并至少隨訪 6個(gè)月。所有 12 例（100%，95%CI：74%-100%）均獲得了cCR，MRI、FDG-PET、內(nèi)鏡可視化、直腸指檢或活檢均未發(fā)現(xiàn)腫瘤跡象，符合研究的主要終點(diǎn)。截至?xí)h報(bào)告，尚無(wú)患者需要放化療或手術(shù)，隨訪期間（6~25個(gè)月）沒(méi)有發(fā)現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的病例。未觀察到大于3級(jí)的嚴(yán)重不良事件。該II期研究提示，dMMR局部晚期直腸癌患者有望豁免放化療及手術(shù)，但仍需更長(zhǎng)隨訪時(shí)間及更廣泛人群進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于結(jié)直腸癌的新輔助治療，明確MMR/MSI狀態(tài)很重要。局部分期較晚的早期pMMR型結(jié)直腸癌患者，可以從新輔助治療中獲益。例如，T4結(jié)腸癌可獲益于單純新輔助化療，LARC患者可以獲益于新輔助放化療、TNT漠視。 dMMR早期結(jié)直腸癌可從新輔助免疫治療獲益。例如，MSI-H患者新輔助免疫治療后可獲得高pCR，縮小手術(shù)范圍；MSI-H LARC患者經(jīng)新輔助免疫治療可免除放化療甚至手術(shù)。 相信在未來(lái)，更多有關(guān)結(jié)直腸癌的新輔助治療方案有待我們共同探索。 會(huì)議回放
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