系統(tǒng)治療在肝癌綜合治療中具有無可替代的地位。分子靶向治療藥物如索拉非尼在中晚期肝癌治療中已經(jīng)廣泛應(yīng)用，充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示其能夠延長晚期肝癌患者的生存時間。而免疫治療特別是免疫檢查點抑制劑在肝癌臨床試驗中的效果及其用于肝癌二線治療的批準(zhǔn)，使得肝癌的系統(tǒng)治療在綜合治療中的作用和意義更加突出。

肝臟的門靜脈系統(tǒng)及肝竇的特殊結(jié)構(gòu)能夠經(jīng)常接觸到外來抗原，從而使肝臟形成了免疫耐受（抑制）微環(huán)境，其生理意義在于保護肝臟免受外來抗原引起的自身免疫損傷，但其免疫耐受的微環(huán)境亦有利于肝癌細(xì)胞更容易逃逸免疫殺傷。例如肝臟血管內(nèi)皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、肝細(xì)胞等表達較高水平程序性死亡受體1（ PD-1）及其配體（PD-L1）。研究表明，與癌周組織相比，肝癌組織表達更高水平的免疫抑制分子，如PD-L1、T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA4）、淋巴細(xì)胞活化基因3及T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白域及黏液素域3等，這些分子的表達與肝癌組織內(nèi)IFNγ+T淋巴細(xì)胞浸潤呈顯著負(fù)相關(guān)，應(yīng)用這些抑制分子的阻斷抗體可增強肝癌組織CD4+、CD8+腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞增殖及細(xì)胞因子的產(chǎn)生能力。也有研究發(fā)現(xiàn)，利用具備人源化免疫系統(tǒng)的小鼠模型接種肝癌細(xì)胞后，小鼠固有的腫瘤免疫受到顯著抑制，表現(xiàn)為殺傷性T淋巴細(xì)胞顯著減少，腫瘤浸潤的T淋巴細(xì)胞所表達免疫抑制分子增高、增殖受到抑制，細(xì)胞因子產(chǎn)生明顯下降，以及腫瘤組織中相關(guān)巨噬細(xì)胞和骨髓來源的抑制性細(xì)胞增多。這些現(xiàn)象提示在肝癌發(fā)生和發(fā)展過程中，肝癌細(xì)胞能夠主動形成免疫抑制性的微環(huán)境。因此，進一步深入理解肝癌免疫耐受機制，對于提高免疫治療的效果很有必要。

腫瘤細(xì)胞過表達腫瘤相關(guān)抗原以及體細(xì)胞突變過程中形成的腫瘤新抗原能夠誘導(dǎo)機體產(chǎn)生特異性T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)是腫瘤疫苗治療肝癌的理論基礎(chǔ)。腫瘤相關(guān)抗原包括腫瘤過表達的抗原，如端粒反轉(zhuǎn)錄酶、Wilms瘤抗原1；癌胚胎抗原如AFP、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3；癌/睪丸抗原如黑色素瘤相關(guān)抗原A、SSX-2、NY-ESO-1等；以及通過全外顯子測序或二代測序技術(shù)所鑒定的特異性腫瘤新抗原。目前腫瘤疫苗的制備主要采用人工合成腫瘤抗原多肽、RNA或DNA表達載體、攜載腫瘤抗原的樹突狀細(xì)胞等，這些腫瘤疫苗在臨床前期研究中顯示出確切的抗腫瘤作用及展現(xiàn)了相應(yīng)的特異性免疫反應(yīng)。然而，腫瘤疫苗的臨床試驗數(shù)據(jù)有限，有研究將AFP、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、黑色素瘤相關(guān)抗原1重組蛋白在體外活化樹突狀細(xì)胞后，用于肝癌切除術(shù)后輔助治療，結(jié)果顯示能夠降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，中位無復(fù)發(fā)生存期在治療組和對照組分別為36.6個月和11.8個月，治療組多數(shù)患者表現(xiàn)出增強的抗腫瘤免疫反應(yīng)，并與抑制復(fù)發(fā)作用密切相關(guān)。未來腫瘤疫苗的治療效果取決于特異性肝癌相關(guān)抗原的鑒定和腫瘤免疫原性技術(shù)的提高。

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞是一組表達T淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志CD3和自然殺傷細(xì)胞表面標(biāo)志CD56的外周血單個核細(xì)胞，經(jīng)過體外IFN、抗-CD3抗體和IL-2激活后具有廣譜的殺傷腫瘤細(xì)胞作用且副作用小。如韓國進行的隨機對照研究，將細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞應(yīng)用于肝癌切除術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的輔助治療，結(jié)果顯示其具有抑制肝癌復(fù)發(fā)的作用。針對特異性腫瘤抗原基因重組的T淋巴細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞抗原受體T淋巴細(xì)胞（TCR-T），及嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞（CAR-T）治療淋巴瘤和白血病取得了成功，這使其有可能應(yīng)用于實體瘤的治療，并在研究中顯示出抗腫瘤效果，但目前在肝癌治療方面還缺乏足夠的安全性和有效性數(shù)據(jù)。盡管CAR-T在血液系統(tǒng)腫瘤治療中獲得成功并得到美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，但在實體瘤應(yīng)用方面還存在較多問題。未來更成熟的T淋巴細(xì)胞工程技術(shù)及基因編輯技術(shù)的應(yīng)用將有助于提高T淋巴細(xì)胞治療的安全性和臨床效果。

免疫檢查點的作用機制闡明以及免疫檢查點抗體的應(yīng)用使免疫治療在腫瘤治療中的地位得到顯著提升。Tremelimumab（CTLA4單抗）是首個應(yīng)用于肝癌治療的臨床試驗（注冊號：NCT0100835854I），治療HCV為背景的肝癌，腫瘤控制率達到76.4%，中位生存期達到6.48個月；Nivolumab（PD-1單抗）用于HBV、HCV以及無肝炎背景的肝癌患者（注冊號：NCT01658878），客觀緩解率達到20%，中位生存期在既往接受索拉非尼治療的患者中達到15.0個月，初治患者可達28.6個月。其他更多免疫檢查點抑制劑的臨床試驗正在進行中，治療肝癌具有較好的應(yīng)用前景。Nivolumab已在2017年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為肝癌的二線治療。然而，隨著免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用擴展，有關(guān)免疫相關(guān)的副作用越來越受到關(guān)注，包括皮膚反應(yīng)、內(nèi)分泌腺（甲狀腺及腦垂體）副反應(yīng)、間質(zhì)性肺炎、自身免疫性肝炎、腸黏膜炎等均較常見，特別是近來受到關(guān)注的免疫相關(guān)的心肌炎，副反應(yīng)發(fā)生早，預(yù)后差。因此，在臨床應(yīng)用免疫檢查點抑制劑過程中應(yīng)充分重視免疫相關(guān)副反應(yīng)的監(jiān)測，并及時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等措施。

肝癌局部免疫耐受微環(huán)境的存在阻礙了當(dāng)前免疫治療效果的發(fā)揮，如細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制劑等，其治療肝癌的客觀緩解率不高，緩解時間有限。通過與目前所應(yīng)用的、具有直接殺傷腫瘤作用的治療措施聯(lián)合，則有助于改善肝癌免疫微環(huán)境，增加腫瘤抗原的免疫原性，其聯(lián)合具有協(xié)同抗腫瘤效果。例如，肝癌的局部消融治療（射頻消融或微波消融）是治療小肝癌的主要方法之一，在直接殺傷腫瘤細(xì)胞的同時釋放腫瘤相關(guān)抗原，提高抗腫瘤的免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為局部浸潤淋巴細(xì)胞增多、外周血樹突狀細(xì)胞激活。溶瘤病毒是通過基因工程修飾的Ⅰ型單純皰疹病毒，能夠選擇性地在腫瘤組織內(nèi)復(fù)制，表達粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子，增加抗原釋放，與PD-1抗體聯(lián)合應(yīng)用能夠增加CD8+T淋巴細(xì)胞以及腫瘤組織IFNγ的表達，可通過改善腫瘤免疫微環(huán)境的機制提高PD-1抗體的效果。肝癌組織缺氧微環(huán)境導(dǎo)致腫瘤組織表達高水平血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），而VEGF不僅具有促進腫瘤血管生成作用，也具有較強的免疫抑制作用，PD-1/PD-L1抗體可聯(lián)合VEGF為靶點的藥物，提高疾病控制率，預(yù)期具有較好的應(yīng)用前景。目前應(yīng)用PD-1抑制劑聯(lián)合抗腫瘤血管藥物阿帕替尼治療肝癌的臨床試驗正在進行中（NCT03463876）。

（本文編輯：葛俊）