膽汁淤積是指由于某種原因造成膽汁合成、分泌及排泄障礙，膽汁不能正常通過十二指腸進(jìn)入血液的病理狀態(tài)。膽汁淤積患者早期可僅表現(xiàn)為血清ALP和GGT水平升高，而隨著病情的進(jìn)展見以DBil升高為主的高膽紅素血癥，出現(xiàn)皮膚瘙癢、乏力、黃疸等表現(xiàn)。肝臟病變導(dǎo)致膽汁淤積為主要表現(xiàn)的肝膽疾病統(tǒng)稱膽汁淤積性肝病，膽汁淤積本身也會進(jìn)一步加重肝損傷。膽汁淤積性肝病由于肝細(xì)胞損傷，膽紅素的攝取、結(jié)合、排泄均出現(xiàn)障礙，因此DBil、IBil水平均可升高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝衰竭甚至死亡。常見的膽汁淤積性肝病種類很多，如原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、自身免疫性肝病、藥物性膽汁淤積等。1992年，Bortolini等開展的多中心調(diào)查顯示，膽汁淤積性肝病以PBC和PSC最為常見。

PBC是以免疫介導(dǎo)的膽管上皮細(xì)胞損傷為特點的疾病，可導(dǎo)致膽汁淤積、肝纖維化及膽汁淤積性肝硬化。其發(fā)病機制尚不明確，但考慮與遺傳及環(huán)境因素相關(guān)。目前指南推薦熊去氧膽酸（UDCA）為治療該病的一線用藥，治療量為13~15 mg·kg-1·d-1。UDCA具有免疫調(diào)節(jié)特性，并可刺激膽汁重碳酸氫鹽分泌，具有肝保護性。但是患者易對其產(chǎn)生耐受性，約40%的患者對UDCA治療無應(yīng)答，這無疑增加了病情進(jìn)展的風(fēng)險。Harms等統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，UDCA無應(yīng)答者肝臟并發(fā)癥的10年累積發(fā)病率＞30%。

PSC是一種以慢性及進(jìn)行性膽管炎癥、膽道狹窄和纖維化為特征的特發(fā)性膽汁淤積性肝病。接近2/3的患病人群可出現(xiàn)炎性腸病，患者一生罹患膽管癌、膽囊腺癌和結(jié)腸癌的風(fēng)險亦顯著上升。不同于PBC，UDCA對PSC的治療效果目前仍存在爭議。Olsson等通過對219例PSC患者進(jìn)行5年隨機安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，接受中等劑量的UDCA（17~23 mg·kg-1·d-1）治療可以延長存活時間，且肝移植的發(fā)生率較低，但2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.368）。Lindor等研究則證實較高劑量的UDCA（28~30 mg·kg-1·d-1）更易導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件，與安慰劑組相比，更易出現(xiàn)肝硬化、食管靜脈曲張、膽管癌、肝移植和死亡等終點事件（63% vs 37%，P＜0.01）。此外，多項檢測大樣本量PSC患者的Meta分析也顯示UDCA與生存效益之間無明顯相關(guān)性。目前，肝移植是唯一被證實可延長生存期限的治療措施。

綜上，由于UDCA的局限性，越來越多的研究者開始尋求新的方法治療膽汁淤積性肝病。本文就近年來有關(guān)膽汁淤積性肝病治療靶點及相關(guān)藥物研究進(jìn)展介紹如下。

1  膽汁淤積性肝病的治療靶點

1.1  法尼醇X受體（FXR）

FXR是一種參與膽汁酸穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的核激素受體。FXR的激活可使膽汁酸合成下調(diào)、清除增加，減少其在肝臟和腸道的再吸收。同時，F(xiàn)XR也可以通過下調(diào)核因子-κB通路來抵抗病原體識別和炎癥信號傳導(dǎo)引起的炎癥。配體激活的FXR可以與啟動區(qū)的靶基因，如短異二聚體伴侶（SHP）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）19、膽鹽輸出泵和有機溶質(zhì)轉(zhuǎn)運體α/β等結(jié)合并激活相應(yīng)靶基因。其中SHP在葡萄糖、脂質(zhì)和能量代謝中起著復(fù)雜的作用，并且可抑制肝臟中一種介導(dǎo)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸的限速酶——膽固醇7-α-羥化酶（CYP7A1）的合成。因此，SHP是肝臟內(nèi)外代謝調(diào)控的重要效應(yīng)分子。而FGF19，作為腸道至肝臟間起信號傳遞作用的激素，可以進(jìn)入門靜脈循環(huán)，在肝細(xì)胞中與FGF受體4結(jié)合，同樣可以抑制CYP7A1的表達(dá)，從而發(fā)揮抑制膽汁酸合成的作用。因此，F(xiàn)XR可以作為治療膽汁淤積性疾病的理想治療靶點。

1.2  過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）

調(diào)節(jié)膽汁酸穩(wěn)態(tài)的另一個關(guān)鍵因素是PPAR，其在高能量代謝組織中富集，不同組織中所含異構(gòu)體不同，如肝臟中為PPARα，骨骼肌、心肌和胃腸道中為PPARβ/δ，脂肪組織中為PPARγ。其中PPARα可通過刺激膽酸轉(zhuǎn)運蛋白——多藥耐藥蛋白（MRP）3作用于核轉(zhuǎn)錄因子，減少炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)膽汁酸排泄。此外，PPARα也可以調(diào)節(jié)細(xì)胞色素3A4（CYP3A4）的轉(zhuǎn)錄，從而達(dá)到對膽汁酸解毒的作用。

1.3  孕烷X受體（PXR）

PXR在解毒相關(guān)基因表達(dá)和膽汁酸、藥物及其他毒素代謝的調(diào)節(jié)中起了重要作用，其主要通過調(diào)節(jié)靶基因CYP3A4等表達(dá)而發(fā)揮肝臟毒性保護作用。Stedman等實驗發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，PXR基因敲除的膽汁淤積性小鼠在膽管結(jié)扎和膽酸喂養(yǎng)后涉及纖維化和組織重塑的基因表達(dá)顯著增加，且病死率升高（23% vs 15%）。而Teng等研究證實，強效PXR配體PCN可以減輕野生型鼠中由膽汁酸引起的肝損傷。研究者實驗發(fā)現(xiàn)，與僅膽酸喂養(yǎng)組的野生鼠相比，加入PCN治療的野生鼠血清中ALP、ALT和AST水平降低70%~80%，但PCN對PXR基因敲除小鼠的肝損傷無明顯改善。底外側(cè)膽汁酸外排轉(zhuǎn)運蛋白MRP3的顯著上調(diào)或許是調(diào)節(jié)PCN的關(guān)鍵因素。

1.4  纖維素性介質(zhì)

目前認(rèn)為PBC纖維化是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)及膽汁淤積誘發(fā)共同對膽管上皮細(xì)胞造成的損傷。通過釋放TGFβ1、血小板衍生生長因子BB和內(nèi)皮素-1可激活鄰近成纖維細(xì)胞分泌膠原蛋白。在動物模型中，F(xiàn)XR激活劑膽甾酸存在抗纖維化特性，但這一點在人類中尚未被證實。

1.5  細(xì)胞因子

曾有研究發(fā)現(xiàn)，PBC患者的外周血中IL-23表達(dá)增加，且與臨床病程分期相關(guān)。此外，在大規(guī)?；蚪M相關(guān)研究中，IL-12產(chǎn)生的相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)可能與PBC發(fā)病機制相關(guān)。

1.6  維生素D受體（VDR）

VDR在幾乎所有的免疫細(xì)胞中均有表達(dá)并介導(dǎo)維生素D的免疫調(diào)節(jié)。VDR配體在治療自身免疫性膽汁淤積性疾病方面可能是潛在的靶點，其可能影響發(fā)病機制相關(guān)的關(guān)鍵過程，如免疫性激活、膽汁酸的代謝和解毒、膽管完整性和纖維生成。但目前仍需進(jìn)一步研究證實這一觀點。

2  藥物治療的研究進(jìn)展

2.1  FXR激動劑

奧貝膽酸（OCA）作為膽汁酸衍生物，是一種FXR激動劑，PBC OCA國際效益研究（POISE）證明，與安慰劑組相比，接受OCA治療12個月時 ALP、TBil水平可以得到顯著改善，并且此效益可持續(xù)2年。該研究隨機選擇了216例PBC患者，按照1∶1∶1比例分別接受安慰劑、OCA 5~10 mg/d（起始計量為5 mg，若可以耐受，增加至10 mg）和OCA 10 mg/d。試驗基本復(fù)合終點是ALP水平低于正常值上限的1.67倍，與基線相比至少減少15%，同時TBil在12個月內(nèi)保持在正常值上限以下。通過12個月的研究，安慰劑組有10%的患者達(dá)到基本終點，這一結(jié)果遠(yuǎn)低于OCA 5~10 mg/d組（46%）及OCA 10 mg/d組（47%）（P值均＜0.001）。且服用OCA 5~10 mg/d組患者，與繼續(xù)服用5 mg的患者相比，在第6個月時劑量從5 mg調(diào)整至10 mg的患者明顯觀察到了增量益處。Kowdley等在評估OCA單藥治療的研究中也發(fā)現(xiàn)，ALP水平在服用OCA 10 mg/d組及5 mg/d組下降率分別為53.9%和37.2%，明顯高于安慰劑組(0.8%)的下降率（P值均＜0.05）?；赑OISE試驗結(jié)果，2016年美國食品藥品監(jiān)督管理局加速批準(zhǔn)了OCA在PBC患者中的使用。

但在POISE研究中也顯示出了OCA治療存在一定問題，可導(dǎo)致HDL、TG水平降低及LDL水平輕度升高，雖然PBC患者通常有HDL基線水平升高，心血管事件風(fēng)險并未因此增加，但這種脂質(zhì)變化的長期后果目前尚未確定。此外，與安慰劑組相比，治療組瘙癢的發(fā)生頻率及強度明顯增加，且可能與劑量存在一定的相關(guān)性，OCA 10 mg/d組因瘙癢而終止治療的發(fā)生率明顯高于5~10 mg/d組（10% vs 1%）。

OCA也有應(yīng)用于PSC患者的研究。Larusso等為驗證PSC患者使用OCA治療的有效性及安全性進(jìn)行了一項為期24周的安慰劑對照隨機試驗，將77例PSC患者隨機分為3組，分別接受安慰劑、OCA 1.5~3 mg/d及OCA 5~10 mg/d（劑量滴定發(fā)生在12周）治療。研究結(jié)果顯示，在24周時，服用OCA的2組患者ALP水平均下降22%，安慰劑組則上升1%。與PBC相關(guān)研究相似的是，瘙癢仍是最主要的副反應(yīng)，在上述3組中的發(fā)生率分別為46%、60%和67%。

迄今為止，尚無確鑿的證據(jù)表明長期使用OCA可以改善膽汁淤積性肝病的臨床結(jié)局，仍需更多研究證實這一觀點。目前OCA的治療花費較高，需降低成本以便進(jìn)一步推廣其應(yīng)用。

2.2  FGF19類似物

如前所述，F(xiàn)GF19或許可以通過抑制膽汁酸合成達(dá)到治療膽汁淤積性肝病的目的。但Trauner等發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中，F(xiàn)GF19的增殖和前致癌物性質(zhì)可導(dǎo)致肝細(xì)胞癌，而改變其氨基酸序列或許可以限制其前致癌物性質(zhì)，促進(jìn)抗膽汁淤積作用。NGM282就是這樣一種非致癌性的FGF19衍生物。Mayo等選擇了45例對UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者，按照近似1∶1∶1的比例分別對其皮下注射安慰劑、NGM282 0.3 mg 和NGM282 3 mg。28 d后，較安慰劑組相比，接受治療的患者ALP水平明顯下降（P值均＜0.05）。NGM282 0.3 mg和3 mg 2組中，分別有50%及46%的患者ALP水平較基線降低15%，而安慰劑組僅有7%達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)。此外，2組ALT及AST治療后水平較基線均有明顯改善（P值均＜0.05），且NGM282的安全性及耐受性良好，只有輕微的不良事件報告，包括腹瀉、惡心和頭痛等。

在PSC的Ⅱ期試驗中也對該藥進(jìn)行了評價，盡管結(jié)果還未公布，但NGM Bio報道指出，在血清ALP下降方面，NGM282未達(dá)到臨床的基本研究終點。然而，其確實降低了血清膽汁酸、氨基轉(zhuǎn)移酶和纖維化標(biāo)志物水平。尚不清楚NGM282是否將在PSC中行進(jìn)一步試驗。

2.3  PPAR激動劑

貝特類是一類眾所周知的可以激活PPARα的藥物。2017年國際肝病會議曾提出一項有重要意義的大規(guī)模隨機對照試驗，100例PBC患者按照1∶1的比例接受為期2年的UDCA聯(lián)合安慰劑或UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療，主要研究終點為患者達(dá)到完全生化應(yīng)答，即治療24個月時，血清中ALP、AST、ALT、TBil及凝血酶原指數(shù)均恢復(fù)正常。結(jié)果顯示，苯扎貝特聯(lián)合治療與生化指標(biāo)的改善有明顯相關(guān)性，隨訪至24個月時，苯扎貝特組有37%的患者達(dá)到主要研究終點，這一結(jié)果遠(yuǎn)高于安慰劑組（P＜0.001）。ALP水平恢復(fù)正常率在苯扎貝特組和安慰劑組分別為67%和2%，2組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且前組30%患者所有肝生化指標(biāo)恢復(fù)正常，纖維化指標(biāo)及瘙癢癥狀得到改善。一項關(guān)于苯扎貝特用于PBC治療的Meta分析也證實，添加苯扎貝特可以改善生化，并可能改善預(yù)后，明顯降低Mayo風(fēng)險評分。

Seladelpar是選擇性PPARδ激動劑。Jones等選擇了41例對UDCA無應(yīng)答的PBC患者進(jìn)行多中心隨機雙盲試驗，患者按照近似1∶1∶1的比例分別接受安慰劑、Seladelpar 50 mg和Seladelpar 200 mg治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在12周時Seladelpar治療組與安慰劑組在ALP的平均百分率變化方面有明顯差異：接受Seladelpar 50 mg和200 mg治療組ALP水平較基線分別下降53%和63%（與安慰劑組相比，P值均＜0.000 1），2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.172 9）。但Seladelpar可導(dǎo)致肝內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶顯著升高，有3例患者因此提前終止研究。在此基礎(chǔ)上，Boudes等對低劑量Seladelpar（5 mg/d和10 mg/d）治療效果進(jìn)行了評估，治療26周時5 mg/d組和10 mg/d組ALP水平的正常率分別為18%和45%。目前，劑量為2 mg/d的治療效果正在評估中。

2.4  24-去甲去氧膽酸

目前認(rèn)為，結(jié)合重碳酸鹽產(chǎn)生的親水環(huán)境可以保護膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞免受膽汁酸的毒性。與UDCA相比，24-去甲去氧膽酸是一種缺乏亞甲基基團的新型試劑。這種缺失的亞甲基基團允許24-去甲去氧膽酸被膽管細(xì)胞吸收，產(chǎn)生重碳酸鹽，從而為肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞創(chuàng)造一個更加親水、毒性較小的環(huán)境。因此，24-去甲去氧膽酸在膽汁淤積性肝病的治療方面或許起著重要作用。已有動物實驗證明，24-去甲去氧膽酸在膽道病變小鼠中有抗炎、抗纖維化等特性。目前需進(jìn)一步臨床研究證實這一觀點。

2.5  免疫調(diào)節(jié)治療

利妥昔單抗是一種針對B淋巴細(xì)胞上CD20抗原的單克隆抗體，廣泛用于炎性腸病、風(fēng)濕性疾病和各種血液惡性腫瘤等。Tsuda等研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用利妥昔單抗治療PBC患者隨訪至36周時，血清ALP水平較基線出現(xiàn)明顯下降［(211.8±25.4) U/L vs (328.8±50.0) U/L，P＜0.05］。但該研究對象人數(shù)較少（6例），且除ALP外，ALT、AST等其他生化指標(biāo)均未見明顯改善。Myers等也曾做過類似研究，僅有27%的患者出現(xiàn)生化應(yīng)答（血清ALP水平在第6個月時恢復(fù)正?；蜉^基線下降25%），故認(rèn)為利妥昔單抗治療效果有限，目前暫不考慮推薦作為PBC治療用藥。

另一種特異性結(jié)合IL-12和IL-23的單克隆抗體烏司他單抗，也曾應(yīng)用于對UDCA無應(yīng)答PBC患者的治療。一項包含20例PBC患者的多中心開放式研究顯示，治療6個月時，血清ALP水平較基線僅有輕度下降［(415.0±210.34) U/L vs (355.3±144.79) U/L，P＜005］，且沒有患者達(dá)到ALP應(yīng)答（血清ALP水平較基線下降40%）。

英夫利昔單抗——一種抗TNFα的單克隆抗體，也曾應(yīng)用于PSC患者研究，但在臨床或組織學(xué)方面均未見明顯改善。綜上，免疫調(diào)節(jié)藥物在膽汁淤積性肝病的治療效果方面有待進(jìn)一步探究。

3  小結(jié)

由于部分患者對UDCA治療無應(yīng)答，膽汁淤積性肝病的治療靶點及相關(guān)藥物一直是近年來研究的熱點。隨著技術(shù)發(fā)展，人們對相關(guān)分子機制的認(rèn)識逐步加深，以FXR和PPAR為代表的治療新靶點研究結(jié)果顯著。在藥物進(jìn)展方面，F(xiàn)XR激動劑、貝特類及FGF19類似物等相關(guān)藥物更是在調(diào)節(jié)膽汁酸途徑上打開了新的突破口。但目前膽汁淤積的發(fā)病機制尚未完全清楚；膽汁酸對肝臟及全身其他器官的影響還需進(jìn)一步研究；現(xiàn)有藥物如何發(fā)揮療效，更多的藥物作用機制及治療靶點等問題仍需進(jìn)一步闡明，以便為臨床提供更加確切的治療機制及更為有效的治療藥物。