近年來，國內外學者對自身免疫性肝病的研究不斷深入，在其發(fā)病機制、診斷、治療等方面均取得了一定的進展。美國肝病學會（AASLD）于2010年發(fā)表了原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、自身免疫性肝炎（AIH）的診療指南以及原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）試驗設計原則的會議文件。國際自身免疫性肝炎工作組（IAIHG）也發(fā)表了關于重疊綜合征的立場文件?，F(xiàn)對2010年自身免疫性肝病領域里的主要進展進行簡要回顧。
　　一、自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH)
　　AIH多見于女性，是一種以不同程度的血清轉氨酶升高、高丙種球蛋白血癥和自身抗體陽性為主要臨床特征的慢性肝臟疾病。其組織學特征為界面性炎及匯管區(qū)大量漿細胞浸潤。2010年AASLD發(fā)表了關于AIH的診療指南，對于AIH的診斷、治療指征、治療方案、初始治療終點及治療中的策略、停藥后復發(fā)等給予了具體的推薦意見。此外，關于藥物誘導的自身免疫性肝炎、IgG4相關性自身免疫性肝炎也有報道。
　　1.藥物誘導的AIH（Drug-induced autoimmune hepatitis，DIAIH)
　　較早的研究已經證實，藥物誘導的自身免疫反應可以導致發(fā)生AIH，但是目前關于DIAIH的報道多為個案或小樣本量的研究，DIAIH對免疫抑制劑的應答、長期預后尚不清楚。近期Bjornsson等對261例AIH患者進行回顧性研究，其中24例（9.2%）為DIAIH。呋喃妥英（N=11）和米諾環(huán)素（N=11）是導致DIAIH的最主要藥物。DIAIH與其他AIH患者相比ANA及SMA陽性率、組織學表現(xiàn)無差異。盡管兩組患者對激素的應答相似，但是DIAIH組14例患者成功停用激素，復發(fā)率為0%，而其他AIH患者停藥后的復發(fā)率高達65%（P <0.0001）。此外，DIAIH組患者在隨訪過程中均未發(fā)展至肝硬化。因此作者認為，盡管DIAIH與其他AIH相比臨床和組織學特點相似，但DIAIH可能無需長期免疫抑制劑治療。
　　2. IgG4相關性AIH(IgG4-associated autoimmune hepatitis)
　　2007年Umemura 等報告了1例IgG4相關性AIH。近期日本學者報道更多關于IgG4相關性AIH的研究。Chung等對26例AIH、10例PBC、3例PSC、20例HCV的組織學切片行免疫學染色檢測IgG4，結果AIH患者中9例IgG4陽性漿細胞≥ 5/高倍鏡視野，而PBC、PSC、HCV中無陽性。IgG4陽性的患者在激素治療早期（4周）ALT下降程度高于陰性組，維持階段（48周、72周、96周）ALT無反彈。此外，陽性組未觀察到復發(fā)，而陰性組6例復發(fā)。因此作者認為，AIH也許可以分為IgG4相關性AIH和IgG4無關性AIH，其中IgG4相關性AIH對激素應答較好。Umemura等對60例AIH患者進行回顧性分析，結果發(fā)現(xiàn)2例患者（3.3%）血清IgG4≥ 135 mg/dL、IgG4陽性漿細胞≥ 10/高倍鏡視野，其中1例患者隨訪5年后發(fā)展為Ig4相關性PSC。盡管目前的研究發(fā)現(xiàn)部分AIH患者可見IgG4陽性漿細胞，但IgG4相關性AIH是否為獨立的疾病或者AIH的變異形式，其發(fā)病機制、診斷標準等尚不確定，仍需進一步研究。
　　二、原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis， PBC）
　　PBC是以肝內小膽管進行性、非化膿性炎癥為特征的慢性膽汁淤積性疾病，可發(fā)展至肝纖維化及肝硬化。近期的多項研究表明，對UDCA生物化學應答較好的PBC患者的生存率與健康對照組相似，而對UDCA治療無應答的患者生存率明顯低于健康對照組。因此多項研究探索應答欠佳患者的治療。
　　1.對UDCA生物化學應答欠佳的治療
　　甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）： Kaplan等對91例應答欠佳的患者，給予秋水仙堿治療6個月，如果ALP無改善，加用MTX（0.25 mg/kg每周１次）。結果顯示從加用MTX到最后一次隨訪，ALP、AST、病理學纖維化和炎癥指數改善差異均有統(tǒng)計學意義。
　　布地奈德（Budesonide）：近期的一項研究，評估布地奈德聯(lián)合（6mg/d）MMF（1.5 g/d）及UDCA（13?15 mg/kg·d）治療應答欠佳的PBC，結果15例患者中7例生物化學指標降至正常，6例部分應答，治療3年后組織學炎癥活動度及纖維化程度較治療前顯著改善。
　　非諾貝特（Fenofibrate）：較早的日本學者的研究表明，非諾貝特可以改善生物化學應答欠佳的PBC患者的生物化學指標。近期美國及歐洲也先后報道了非諾貝特在生物化學應答欠佳PBC中的應用。Levy 等對20例患者進行隊列研究，經過非諾貝特160 mg/d聯(lián)合UDCA治療48周后，ALP、AST、IgM顯著下降，而膽紅素和白蛋白治療前后差異無統(tǒng)計學意義。Liberopoulos等將10例對UDCA應答欠佳的PBC患者隨機分為兩組，其中4例繼續(xù)使用UDCA，另外6例給予非諾貝特（200 mg/d）聯(lián)合UDCA（600 mg/d）治療8周。聯(lián)合治療組ALP、GGT、ALT較基線下降，差異有統(tǒng)計學意義，而單用UDCA組生物化學指標治療前后無改善。
　　對UDCA生物化學應答欠佳的患者，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。2009年EASL指南建議可給予無肝硬化(組織學分期1~3期)者UDCA聯(lián)合布地奈德(6~9 mg/d) 治療(III/C2)。目前仍需對免疫抑制劑聯(lián)合UDCA治療方案，以及其他治療方案進一步進行設計合理的臨床研究，以積累更多的循證醫(yī)學依據。
　　2.PBC臨床試驗設計
　　PBC與病毒性肝炎相比患者數量少，難以進行大樣本量的研究。此外疾病進展緩慢，限制了評估藥物對生存率、肝移植率的有效性。另外還有一些因素增加了試驗設計的復雜性，包括疾病的嚴重程度、對UDCA的生物化學應答等。因此AASLD組織專家研討PBC臨床試驗的設計和終點，并對試驗的各個環(huán)節(jié)給予了具體的推薦意見，包括：試驗入選標準、試驗持續(xù)時間、如何根據臨床、生物化學、組織學特點及門脈高壓進行疾病分層、UDCA在治療PBC新藥研究中的應用、主要研究終點、次要研究終點、組織學研究終點、癥狀研究終點等，從而為PBC的臨床試驗開展制定了可行的標準。
　　三、重疊綜合征（Overlap Syndromes）
　　目前關于AIH-PBC、AIH-PSC的診斷與治療標準尚無統(tǒng)一的標準，2010年國際自身免疫性肝炎工作組發(fā)表了關于重疊綜合征的立場文件。該文件認為重疊綜合征不是獨立的疾病，自身免疫性肝病應分為AIH、PBC、和PSC/小膽管PSC。不推薦IAIHG評分系統(tǒng)診斷重疊綜合征。對具有AIH特征的PBC或PSC可考慮免疫抑制劑治療。此外，對于合并AIH特征的PBC、PSC的診斷與治療提出了流程圖。
　　四、原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary Sclerosing Cholangitis，PSC）
　　PSC是慢性膽汁淤積性疾病，其特征為肝內外膽管炎癥和纖維化，進而導致多灶性膽管狹窄。大多數患者最終發(fā)展為肝硬化、門靜脈高壓和肝功能失代償。2010年AASLD發(fā)表了PSC的診治指南，對于診斷、治療、疾病的監(jiān)測、妊娠PSC、兒童PSC等方面根據現(xiàn)有的循證學依據給予了相應的推薦意見。
　　1.關于診斷
　　有堿性磷酸酶(ALP)和γ谷氨酰轉肽酶(GGT)升高等膽汁淤積生物化學特征的患者，如果膽管造影［磁共振膽管造影（MRC）、內鏡逆行膽管造影（ERC）、經皮肝穿刺膽管造影］顯示典型的多灶性狹窄和節(jié)段性擴張的膽管改變，并除外繼發(fā)性硬化性膽管炎，即可以診斷PSC。
　　盡管ERCP是診斷PSC的金標準，但作為有創(chuàng)性的操作，會導致胰腺炎、細菌性膽管炎、穿孔、出血等并發(fā)癥。而影像學檢查MRCP具有較好的準確性和安全性成為診斷的首選。近期的薈萃分析表明，MRCP診斷PSC的敏感性和特異性分別為0.86和0.94，具有較高的特異性和敏感性，大多數懷疑PSC的患者通過MRCP即可診斷，從而避免了ERCP的并發(fā)癥。因此，2009年EASL關于膽汁淤積性肝病的指南及2010年AASLD的指南均推薦：對于懷疑PSC的患者首先行MRCP，不能確診時可考慮ERCP。
　　2.關于治療
　　目前尚無治療PSC的有效藥物。治療的主要目標為PSC的相關并發(fā)癥，包括：脂溶性維生素缺乏、骨質疏松、大膽管狹窄、膽管癌。肝移植是終末期PSC唯一有效的治療手段。
　　既往治療PSC的主要藥物為熊去氧膽(UDCA），但是最近的薈萃分析表明UDCA對于PSC的病死率及肝移植無改善。此外，大劑量UDCA（28~0mg/kg·d）嚴重不良事件增多。近期Sinakos等檢測了56例PSC患者基線和經大劑量UDCA治療后的血清中膽汁酸成分，結果發(fā)現(xiàn)UDCA組治療后的UDCA、總膽汁酸、石膽酸（LCA）顯著升高。提示大劑量UDCA導致不良事件的增多，可能是由于結腸內的細菌作用于未被吸收的UDCA，從而產生導致肝毒性的膽汁酸，如石膽酸(LCA)增多。
　　對于UDCA是否適用于PSC患者，AASLD的推薦意見為：成年PSC患者，不推薦使用UDCA作為藥物治療；EASL的建議為：由于數據有限，目前無法對UDCA用于PSC給予具體推薦意見。