肝臟是人體能夠再生的少數(shù)器官之一。當(dāng)因肝臟創(chuàng)傷或者慢性疾病而導(dǎo)致肝臟損傷時，肝細胞通過分裂實現(xiàn)肝組織的再生和修復(fù)。肝移植已成為治療終末期肝病的最有效方法。中國是肝病高發(fā)國家，各類肝病患者約1億余例，終末期肝病患者800余萬例。脂肪肝供肝肝移植嚴(yán)重影響肝移植手術(shù)成功率和患者的預(yù)后，但其分子機理尚不明確。因此，探究在肝臟受損或者部分切除時，脂質(zhì)代謝紊亂對肝臟組織再生的影響具有重要意義，可能提高脂肪肝等邊緣供體的應(yīng)用價值，為解決供肝嚴(yán)重缺乏、緩解肝移植候選者數(shù)量增加提供新思路。

中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究員課題組的前期研究結(jié)果表明，CREBZF在感應(yīng)胰島素信號、調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)合成代謝方面發(fā)揮重要作用；CREBZF的高活化可能與非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展和人類血脂異常的發(fā)病機制有關(guān)（Zhang F, Li Y, et al，Hepatology，2018），為了探究肝脂代謝關(guān)鍵因子CREBZF是否在肝再生過程中發(fā)揮潛在的調(diào)控作用, 因此我們構(gòu)建了肝特異敲除（CREBZF LKO）和腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的肝臟過表達CREBZF轉(zhuǎn)基因小鼠，證實無論是在部分肝切除還是在四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷小鼠模型中，CREBZF都在肝再生的過程中發(fā)揮著重要作用。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)CREBZF可以通過結(jié)合細胞增殖和肝臟再生關(guān)鍵因子STAT3蛋白的連接區(qū)域（Linker domain），抑制STAT3蛋白的二聚化和激活，進而抑制其下游增殖相關(guān)基因的表達，加重炎癥細胞侵襲和肝損傷，抑制肝臟再生。

為了進一步驗證CREBZF通過STAT3調(diào)控肝再生，我們采用STAT3特異性抑制劑Cucurbitacin I進行實驗，我們發(fā)現(xiàn)用STAT3抑制劑處理小鼠肝原代細胞可以降低由CREBZF缺失引起的增殖關(guān)鍵調(diào)控基因CyclinD1的表達增加。同時在部分肝切除條件下，抑制劑處理小鼠也能夠顯著降低CREBZF LKO小鼠增強的肝再生能力，進一步證明了CREBZF通過調(diào)節(jié)肝臟STAT3活性來調(diào)控肝再生進程的新機制。然而，在研究過程中，我們發(fā)現(xiàn)，CREBZF對肝臟再生的影響與脂代謝調(diào)控?zé)o關(guān)。

該研究揭示了脂質(zhì)代謝關(guān)鍵因子CREBZF作為一個輔轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子來負調(diào)控STAT3的活性，進而抑制肝組織再生的分子機制。CREBZF-STAT3途徑可能是一個重要的細胞內(nèi)信號以防止肝臟過度再生并維持標(biāo)準(zhǔn)的肝臟質(zhì)量。如果靶向調(diào)節(jié)CREBZF的活性可能為肝移植之后激活肝臟再生以及急性肝衰竭、非酒精性肝炎、肝癌等終末期肝病的治療提供新的治療思路。