我國及世界慢性肝病發(fā)病率極高，缺乏有效治療手段。肝纖維化是所有病因引起的慢性肝病進展的必經(jīng)階段，是治療慢性肝病的關(guān)鍵干預(yù)期，其發(fā)生發(fā)展機制復(fù)雜，尚未研究清楚。肝臟血管有其特征：以肝小葉為單位存在三種位置微血管，血液從匯管區(qū)血管經(jīng)肝血竇流向中央靜脈。大量證據(jù)表明，肝纖維化/肝硬化病人樣本肝臟血管結(jié)構(gòu)發(fā)生重大改變，與肝纖維化進展密切相關(guān)。然而以往研究只關(guān)注到了肝血竇變化，發(fā)現(xiàn)肝纖維化發(fā)生時，肝血竇毛細(xì)血管化增加，并進一步促進肝纖維化進程。匯管區(qū)血管和中央靜脈區(qū)血管的變化和功能一直未被關(guān)注。

南方醫(yī)科大學(xué)周偉杰團隊長期專注于肝纖維化發(fā)生機制和治療策略的研究。他們首次報道了可以通過誘導(dǎo)內(nèi)源Lgr5 肝組織干細(xì)胞治療肝纖維化（Lin et al., Nature Communications, 2017. 詳見Bioart報道:南方醫(yī)科大學(xué)周偉杰組等在肝臟纖維化治療領(lǐng)域取得重要進展）。在研究中注意到肝臟血管變化在肝纖維化進展中的重要作用，為孤兒受體Tie1找到了功能性配體LECT2，鑒定了新的血管調(diào)控通路LECT2/Tie1信號通路，并證實其調(diào)控肝血竇毛細(xì)血管化與肝纖維化進展，為肝纖維化治療提供了新靶點（Xu et al., Cell, 2019. 詳見Bioart報道：Cell | 周偉杰團隊揭示肝纖維化與血管新生新機制）。

在深入研究中周偉杰團隊關(guān)注到，在CCl4誘導(dǎo)及NASH誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，除了肝血竇發(fā)生變化，門脈匯管區(qū)血管和中央靜脈區(qū)血管也發(fā)生了變化，并對此現(xiàn)象進行追蹤。2022年1月16日，南方醫(yī)科大學(xué)周偉杰教授帶領(lǐng)其團隊成員在Hepatology雜志上在線發(fā)表了題為 A strategy of vascular-targeted therapy for liver fibrosis 的研究論文，報道了CCl4誘導(dǎo)及NASH誘導(dǎo)的肝纖維化進程中三種不同位置肝臟為血管的不同變化規(guī)律：門脈匯管區(qū)血管數(shù)量減少，肝血竇毛細(xì)血管化增多，中央靜脈區(qū)血管數(shù)量增多。提出三種微血管的功能也不同：門脈匯管區(qū)血管增多抑制肝纖維化，肝血竇毛細(xì)血管化增加促進肝纖維化，中央靜脈區(qū)血管數(shù)量增多促進肝纖維化。指出單一血管調(diào)控通路很難靶向這些不同的血管對其進行全部正向調(diào)控，進一步提出聯(lián)合靶向多條血管調(diào)控信號通路治療肝纖維化的新策略，并通過聯(lián)合調(diào)控LECT2/Tie1信號通路與VEGF/VEGFR信號通路進行了概念驗證，發(fā)現(xiàn)LECT2/Tie1信號阻斷劑AAV9-LECT2-shRNA與VEGF/VEGFR信號阻斷劑貝伐單抗聯(lián)合使用有較好的肝纖維化治療效果。

該研究首次將肝臟門脈匯管區(qū)血管變化和中央靜脈區(qū)血管變化帶入肝纖維化病變研究視野，并驗證了之前報道的肝血竇在肝纖維化中發(fā)生毛細(xì)血管化的現(xiàn)象，更新了人們對肝纖維化進程中血管變化的認(rèn)知。肝肝三種微血管具體調(diào)控機制的進一步闡明將成為肝纖維化發(fā)生機制與治療策略研究的方向。

該研究由南方醫(yī)科大學(xué)周偉杰教授指導(dǎo)完成，南方醫(yī)科大學(xué)博士后林媛、博士研究生董夢琦、博士研究生劉志敏，博士后徐濛為本文的共同第一作者，南方醫(yī)科大學(xué)周偉杰教授為通訊作者。

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https:///10.1002/hep.32299