肝移植挽救了眾多終末期肝病患者的生命，提高術后生存時間和生活質量始終是受者和器官移植工作者的共同追求，而有效防控肝移植術后中遠期并發(fā)癥恰是實現共同理想的必然要求與科技要隘?；仨雮€多世紀臨床肝移植發(fā)展歷程可以確證，包括外科技術在內的多元化、多層級的科技進步的領域內融合，極大促進了肝移植受者生存狀況的改善。抗HBV的核苷（酸）類似物、抗HCV的直接抗病毒藥物（DAA）的臨床應用，分別顯著降低了乙型肝炎、丙型肝炎受者的肝移植術后復發(fā)率，恰為鮮明例證?？萍剂α扛淖冎我浦残g后中遠期并發(fā)癥的病因構成與管理模式，甚至正在顛覆肝移植的適應證與禁忌證標準。

鑒于上述改變，在肝移植受者遠期管理中，至少需關注4個方面的問題：維護移植肝臟功能、防治原發(fā)肝病復發(fā)、防控術后新發(fā)疾病、干預可能影響受者長期生存的術前并存疾病。

1  維護移植肝臟功能

在肝移植術后的長期隨訪中，慢性移植肝失功并非偶見，其成因復雜多樣，既有免疫因素的作用，也有非免疫因素的參與。嚴格地講，因血管或膽管等外科并發(fā)癥“遷延不愈”導致移植肝功能衰竭而需再次行肝移植，可通過精進外科技術、革新供肝獲取、改進器官保存、完善手術流程等加以解決，在此不作主要議題。在核苷（酸）類似物和DAA問世前，乙型肝炎和丙型肝炎的復發(fā)曾是導致慢性移植肝失功的重要原因之一；現今，只要規(guī)范、規(guī)律地應用抗病毒藥物，肝炎復發(fā)已不再是導致移植肝失功的突出問題。肝移植術后移植肝功能維護的“重心”漸漸趨向非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝?。◤桶l(fā)或新發(fā)）、藥物性肝損傷（包括免疫抑制劑引發(fā)的藥物性肝損傷）等，給移植醫(yī)生提出了新挑戰(zhàn)。自身免疫性肝病“復發(fā)”和“新發(fā)”問題，以及慢性排斥反應的發(fā)生和發(fā)展，涉及移植免疫領域的諸多機理；它們的醫(yī)學定義、發(fā)生機制、診斷標準及醫(yī)療干預等均已成為肝移植領域的關注重點和研究熱點。

維護移植肝功能離不開免疫抑制劑這把“雙刃劍”，移植醫(yī)生和移植受者面臨移植物排斥反應與免疫抑制劑毒性效應的雙重困擾，渴望與追求“免疫耐受”。受者移植肝功能良好，通常表明內在免疫系統機能與外在特定免疫抑制干預在機體內處于相對平衡狀態(tài)。在實體器官移植領域，肝臟被視為免疫特惠器官，在免疫抑制劑作用下容易誘導免疫耐受，可能與肝臟含有的大量未成熟樹突細胞的參與有關。肝移植受者可酌情減少免疫抑制劑用量，也可通過實施包括肝臟在內的聯合器官移植，減低發(fā)生排斥反應的風險及強度。主要組織相容性復合物是同種異體器官移植免疫應答的關鍵分子，其作為抗原遞呈分子直接參與適應性免疫應答并間接調節(jié)固有免疫應答?，F認為，主要組織相容性復合物的結構與功能復雜，即使施行“免疫特惠器官”——肝臟移植，也應關注供受者間人類白細胞抗原（HLA）表型的適度匹配，以適當規(guī)避免疫抑制劑應用的”O(jiān)ver-dose”, “Over-time”, “Over-lap”［1］現象，摸索維持移植物功能長期穩(wěn)定的較低免疫抑制劑劑量，減少藥物毒性，有助于提高肝移植受者中遠期療效。

以慢性排斥反應為代表的移植物慢性失功是器官移植術后較常見的遠期并發(fā)癥，是器官移植領域備受關注的待解難題。肝移植慢性排斥反應的發(fā)生機制未明，遲發(fā)、隱發(fā)或難治的急性排斥反應，HLA相容性等體液免疫因素，免疫抑制劑毒副作用以及慢性病毒感染［2］等可能與其相關。就發(fā)生機制而言，慢性排斥反應有別于急性排斥反應，主要涉及抗體、補體、內皮細胞增生等要素。供體特異性HLA抗體，尤其是IgG3亞型，可能是引發(fā)肝移植術后慢性排斥反應的原因之一。有研究［3］提示，慢性排斥者體內供者特異性抗體(DSA)表達率達92%；移植肝功能狀況不僅與DSA的表達相關，還與DSA IgG亞型有關。這些發(fā)現并未給出針對慢性排斥反應的明確解決方案，但提示預防和控制相關風險因素有助于減少慢性排斥反應的發(fā)生，而合理應用他克莫司等強效免疫抑制劑或可減少急性排斥和慢性排斥的發(fā)生。

2  防治原發(fā)肝病復發(fā)

21世紀以來，我國快速進入了規(guī)?；_展臨床肝移植的時代，HBV或HCV相關終末期肝病作為成人肝移植主要適應疾病延續(xù)至今。在強效抗HBV核苷（酸）類似物和抗HCV的DAA未獲臨床應用的年代，防控肝移植術后肝炎復發(fā)曾是國內外肝移植領域的核心問題與攻關方向；而今，肝細胞癌（HCC）已成為我國成人肝移植最主要的疾病構成，HCC復發(fā)躍遷為防治肝移植術后原發(fā)肝病復發(fā)的重大現實課題，針對腫瘤復發(fā)風險施行個體化防治是當前提高HCC肝移植療效的有效策略。

2.1  HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)的風險因素

血循環(huán)中HCC分子標志物可用于預測HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)風險，血清AFP和PIVKA-Ⅱ已常規(guī)用作HCC的評估指標，其消長情況可間接反映體內瘤負荷變化，可用于陽性者的術前評估與術后復發(fā)監(jiān)測。近年，循環(huán)腫瘤細胞的直接檢測技術已用于臨床，或可成為HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)的精準預測工具。微血管侵犯（MVI）是HCC轉移、復發(fā)的重要前提；基于病理檢查的多因素分析提示，TNM分期、MVI及Ki-67陽性比率是移植術后HCC復發(fā)的獨立危險因素［4］。多結節(jié)型HCC的癌灶間異質性可用于判別HCC的肝內轉移，肝內轉移型HCC分化程度低，多存在MVI，易發(fā)生移植術后HCC復發(fā)；與肝切除相比，肝移植治療多生發(fā)中心的多結節(jié)型HCC更具優(yōu)勢［5］。系列回顧性研究提示，供肝冷保存時間或移植術中溫缺血時間，也與HCC肝移植術后早期復發(fā)事件相關。

肝移植手術操作引發(fā)腫瘤微轉移是不容忽視的重要臨床問題［6］。而經肝動脈化療栓塞術（TACE）等減輕瘤負荷、封閉瘤床血液循環(huán)的橋接性治療，或益于減少術中微轉移。免疫抑制治療可增加HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)的風險,而合理制訂和調整免疫抑制方案是值得關注的重要干預手段。m-TOR抑制劑是一類具有抗腫瘤效應的免疫抑制劑，可在一定程度上抑制HCC復發(fā)。 

2.2  HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)的防治策略

針對風險要素開展全程、綜合、有效的醫(yī)療干預是HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)的基本防治策略。設立適應證標準是依據復發(fā)風險與生存預期而采取的前置性風險控制；術前風險評估及預處理、術中無瘤技術、術后個體化免疫平衡動態(tài)調控、嚴密隨訪及復發(fā)干預等，是全程各階段防控的主要任務。

因供肝短缺所致等待時間延長，可使HCC肝移植候選者退出率達25%～40%；多數移植中心會在移植等待期施行輔助治療，以延緩腫瘤進展，包括TACE、TACE聯合射頻消融、肝切除等。手術操作可引發(fā)多種方式的腫瘤播散，血行性轉移是移植術后腫瘤復發(fā)的最常見形式，移植術中應設法減少對病肝與腫瘤占據區(qū)域的擾動，“HCC肝移植無瘤操作”的原則與細節(jié)值得重視與研究［6-7］。

治療HCC的常用抗癌藥物分為傳統化療藥物與分子靶向性藥物。索拉非尼防控HCC肝移植術后腫瘤的長期療效尚待評判，服用數月后可呈現臨床耐藥，而瑞格非尼、侖伐替尼等新型靶向藥可作為候選替代藥物。另據報道，針對復發(fā)病例的卡培他濱節(jié)拍式化療耐受性好，并可獲得與索拉非尼相當的臨床療效。當前，腫瘤免疫治療進展迅速，但對處于免疫抑制狀態(tài)的移植受者較難發(fā)揮作用；免疫檢查點阻斷劑常具有明顯的抗腫瘤效應，但無疑會增加移植物排斥反應的發(fā)生風險與糾治難度，以其治療HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)尚需審慎探索［8］。

HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)可發(fā)生于全身各部位，努力實現對復發(fā)病灶、高危病灶的有效控制，可延長生存時間與改善生活質量。臨床上應個性化遴選干預措施，包括腫瘤切除、TACE、射頻消融、外放療及碘125放射性粒子植入治療等。

3  防控肝移植術后新發(fā)疾病

絕大多數的肝移植術后新發(fā)疾病被認為與應用免疫抑制劑相關，可劃分為非腫瘤性疾病和腫瘤性疾病。

3.1  移植術后新發(fā)糖尿?。∟ODAT）

在非腫瘤性新發(fā)疾病中，NODAT是影響肝移植受者遠期生存的最主要繼發(fā)疾病，其流行病學、危險因素、發(fā)病機制、預防管理及干預措施等臨床問題始終廣受關注［9］。NODAT是肝移植術后多種并發(fā)癥，包括高血壓、冠心病、代謝綜合征、感染等的促發(fā)因素，并且在其衍生疾病群中發(fā)揮關鍵作用。根據CLTR數據，肝移植受者10年生存率不足60%，而NODAT是主要影響因素之一［10］。

2017年美國糖尿病協會的《糖尿病診療標準》［11］在對糖尿病的分型和診斷中設立了“移植后糖尿病”，推進了NODAT的診療標準化。該標準提出如下診療建議：（1）肝移植受者，應在穩(wěn)定應用某一免疫抑制劑方案、并排除急性感染等應激狀態(tài)導致的高血糖反應情況下，篩查高血糖；（2）首選口服糖耐量試驗結果診斷NODAT；（3）在選擇免疫抑制劑方案時，應首先考慮對受者和移植物的生存結局最為有利，而不是發(fā)生NODAT的風險。在肝移植受者的遠期管理中，遵循這一標準十分重要。首先，遵從診療標準，才能使來自循證醫(yī)學的經驗更好地服務于醫(yī)療實踐；其次，也有助于獲得具有可操作性與廣泛代表性的明確證據，進而改進NODAT診治。

不是所有術后高血糖的肝移植受者均將發(fā)生NODAT，基因檢測可能對預測發(fā)病風險有意義，目前僅被美國糖尿病協會推薦用于特定人群。防控NODAT應施行早期綜合干預，包括術前控制受者體質量、術后早期控制免疫抑制劑劑量、優(yōu)化免疫抑制劑方案、應激狀態(tài)下使用胰島素減輕胰島負擔以及受者生活方式指導等。若NODAT發(fā)病機制中存在β細胞功能衰竭和胰島素分泌不足［7］，可考慮應用胰高血糖素樣肽-1類藥物，而肝移植術后聯合或序貫胰島移植等新技術可能給糖尿病治療帶來新曙光。

3.2  移植術后新發(fā)惡性腫瘤

移植受者長期服用免疫抑制劑旨在避免機體對異己器官的免疫識別與排斥，其同時在一定程度上削弱了機體對異變細胞的免疫監(jiān)視與清除，并對腫瘤的發(fā)生與演進帶來不利影響。臨床上，應依據移植受者新發(fā)腫瘤的風險因素與發(fā)病特點開展針對性防治。

移植術后新發(fā)惡性腫瘤的危險因素包括傳統因素（如吸煙、日曬、癌癥史）與特有因素（包括免疫抑制、致癌病毒及移植適應疾病等）。移植患者罹患新發(fā)惡性腫瘤的風險為一般人群的2~7倍，但發(fā)生各類別腫瘤性疾病的風險并非一致；其常與致癌病毒感染有關，如非霍奇金淋巴瘤或卡波氏肉瘤，當發(fā)現新發(fā)腫瘤時，多處于進展期而具有侵襲性生物學行為［12-13］。受者自身因素、免疫抑制狀態(tài)與外界環(huán)境因素三者的相互作用，形成腫瘤發(fā)生的風險；免疫抑制強度越大，持續(xù)時間越長，風險越高［14］。臨床研究［15-16］發(fā)現，免疫抑制強度和持續(xù)時間，與惡性腫瘤發(fā)生風險相關；在防治新發(fā)腫瘤中，調整免疫抑制藥物劑量至關重要，致癌病毒所致新發(fā)腫瘤可能更具免疫原性，停止或減少免疫抑制，腫瘤可退化或消失。

移植術后新發(fā)腫瘤可發(fā)生于全身各種器官與組織。移植術后淋巴增生性疾?。≒TLD）是繼發(fā)于移植后細胞免疫功能紊亂的一類特殊的淋巴系統增生性疾病，EB病毒感染常作為發(fā)病的始動因素；其可起源于宿主，常表現為多系統疾病，或可因供體引發(fā)，常局限于移植組織。肝移植術后PTLD總體發(fā)病率約為2%，遠低于小腸移植。移植術后免疫抑制劑方案或對PTLD的發(fā)生構成影響，應用ATG或OKT3、環(huán)孢素、硫唑嘌呤較其他免疫抑制劑易發(fā)PTLD。移植醫(yī)生應針對肝移植受者遴選合適的免疫抑制劑方案，避免免疫抑制過度；診治PTLD時，是否檢測到EB病毒與是否進行抗病毒治療并不重要；當發(fā)生PTLD時，應與相關領域專家密切合作，進行正確的分型、分期和治療［16-21］。

肝移植術后新發(fā)呼吸道腫瘤主要為肺癌，常有吸煙史，但戒煙后風險持續(xù)時間并未明確；術后新發(fā)肺癌的平均間隔為42～50個月［22］。移植受者最常見的新發(fā)消化道腫瘤為結腸癌，風險增加2倍，其預后與腫瘤分期密切相關，但遠遜于普通人群［23］。原發(fā)性硬化性膽管炎的肝移植受者新發(fā)結腸癌風險高，其與炎性腸病相關。移植術后新發(fā)生殖泌尿系腫瘤（宮頸、外陰、膀胱和腎臟）的風險增加；罹患宮頸癌風險明顯增高而其他人類乳頭狀瘤病毒相關癌癥（外陰、陰道、肛門、陰莖）的發(fā)生風險也相對升高［23-24］；罹患膀胱癌的風險增加，但常在移植10年后發(fā)病［25］。

移植術后新發(fā)惡性腫瘤的癌癥相關病死率高、總體預后差。癌癥篩查對發(fā)現癌前病變和早期癌癥至關重要，其有助于提升治療反應性。癌癥篩查應始于移植術前，并貫穿于移植術后隨訪的全程。肝移植候選者均應進行HCC術前篩查［26］，移植術前針對結直腸癌、乳腺癌及宮頸癌篩查宜遵循一般人群的篩查指南，而HHV-8抗體篩查有助于辨識移植術后罹患卡波氏肉瘤的風險。移植術后癌癥篩查多建議采用一般人群的指導方案。為預防皮膚癌，建議每年進行全身皮膚檢查。宮頸癌篩查應貫穿于女性一生，在初次性行為后1年內開始，但不得遲于21歲；呈陽性結果時，應按一般人群處理。慢性病毒性肝炎及肝硬化可增加發(fā)生肝癌的風險，此類移植受者應常規(guī)抗病毒治療，并監(jiān)測病毒復制載量及肝癌的血清學標志物。為早期預防PTLD發(fā)生，應考慮對供體陽性、受體陰性的移植受者進行EB病毒DNA篩查；通過早期發(fā)現EB病毒血癥，繼而減少免疫抑制劑、施行抗病毒治療，可降低PTLD的發(fā)生［27］。

在移植受者罹患癌癥時，應考慮減少免疫抑制劑劑量，權衡排斥反應與癌癥轉移、復發(fā)的風險。化療期間可臨時停用免疫抑制劑，并在治療后以較低劑量逐步恢復；并不建議自動切換為mTOR抑制劑為主的方案，這與移植物存活率降低以及副作用有關［28］。實驗數據和臨床試驗均表明，減少鈣調神經蛋白抑制劑類免疫抑制劑可降低移植術后新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生風險；而使用mTOR抑制劑與低劑量鈣調神經蛋白抑制劑應個性化決定，一些研究者支持低劑量聯用，以盡可能量減少毒性［28］。

4  干預肝移植術前并存疾病

在肝移植術前并存疾病中，一部分并存疾病為終末期肝病伴發(fā)的感染性疾病，其扮演著促發(fā)肝功能急劇惡化的主要角色，并明顯增加了肝移植手術和圍術期管理的困難與風險，當此類病例度過危險期后，其中遠期生存常不受影響。而另一部分并存疾病是一類與終末期肝病直接相關的疾病群，例如門靜脈高壓性胃病、肝硬化相關心肌病、肝腎綜合征（HRS）、肝肺綜合征、肝性腦病或肝腦脊髓病等。構成此類并存疾病的大部分疾病，會伴隨移植術后肝功能恢復而形成自然痊愈或顯著緩解的臨床轉歸；而其中少部分疾病不僅未能痊愈與緩解，還將對肝移植受者造成持續(xù)不利影響。此類問題的挑戰(zhàn)性在于，如何辨識與預測這些并存疾病對移植肝功能和受者生存質量的影響及其程度，并據此形成是否需要施行某些必要的生命支持或接受聯合器官移植等的臨床決策。肝移植候選者等待移植期間發(fā)生腎功能不全，正是臨床醫(yī)生遭受此類問題困擾的典型例證。

晚期肝硬化的血流動力學改變容易波及腎臟，造成腎動脈供血不良而發(fā)生腎功能不全，HRS是其不良后果之一，但并非全部。肝硬化合并Ⅰ型HRS者的病死率達36.9%，不經治療的中位生存期僅1個月。故此，HRS發(fā)生既是終末期肝病急需肝移植的臨床表現，又是圍術期肝移植受者的重要危險因素。在發(fā)生HRS的初始階段多表現為功能性損害，尤其在合并Ⅱ型HRS時，經及時治療或接受肝移植后，其功能多可恢復而不遺留腎臟器質性損害，也不影響肝移植受者的遠期預后。但對于Ⅰ型HRS和某些未經治療或治療不當的Ⅱ型HRS而言，則容易遭致腎臟慢性器質性損害，其后果不僅會給肝移植術后的早期恢復帶來風險，甚至會給肝移植受者的長期生存增添威脅。肝移植術前，需對此類病例施行及時治療和動態(tài)評估，以期準確評判肝腎聯合移植的指征［29］。

5  小結

移植物失功、原發(fā)病復發(fā)、移植繼發(fā)病仍是器官移植領域亟待破解的三大難題。肝移植術后中遠期并發(fā)癥的成因十分復雜，其既與移植受者的適應疾病及以圍術期為核心的早期事件密切關聯，又與移植后醫(yī)患互動的長期性、連續(xù)性診療服務形成必然聯系。防治肝移植術后中遠期并發(fā)癥是移植工作者的重要職責；注重與加強肝移植受者的終生性隨訪，動態(tài)辨識與縝密防控個性化風險，科學指導與持續(xù)管控重大慢性疾病是整體提升肝移植長期療效的關鍵。構建系統化學科體系，重塑領域內管理模式更是完善與改進我國器官移植受者長期管理的重大課題。