目的：

HER2CLIMB研究的主要分析將描述Tucatinib、曲妥珠單抗和卡培他濱的療效和安全性，這是一種正在研究的治療方案，用于治療難治性晚期HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。盡管HER2+乳腺癌患者的治療已取得顯著進(jìn)展，但轉(zhuǎn)移性疾病的治療仍是一個(gè)臨床挑戰(zhàn)，且無法獲得治愈。HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的管理也仍然是臨床需求未滿足的領(lǐng)域。Tucatinib是一種試驗(yàn)性口服酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，對(duì)HER2具有高度特異性，對(duì)EGFR受體的抑制作用極小。在一項(xiàng)Ib期研究中，Tucatinib加卡培他濱和曲妥珠單抗顯示出可接受的毒性特征和令人鼓舞的抗腫瘤活性，包括在活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者中。

方法：

主要終點(diǎn)為按照 RECIST 1.1，通過盲態(tài)獨(dú)立中心審查入組的前480例患者的無進(jìn)展生存（PFS）。次要終點(diǎn)為總體612例患者的OS，以及291例腦轉(zhuǎn)移患者的PFS。

結(jié)果：

主要終點(diǎn)人群480例患者Tucatinib組中位PFS為7.8個(gè)月（95%CI：7.5-9.6），安慰劑組為5.6個(gè)月（95%CI：4.2-7.1）（HR=0.54，95%CI：0.42-0.71，P<0.00001）?？傮w人群612例患者Tucatinib組中位OS為21.9個(gè)月（95%CI：18.3-31.0），安慰劑組為17.4個(gè)月（95%CI：13.6-19.9）(HR=0.66，P<0.00480)。291例腦轉(zhuǎn)移患者Tucatinib組中位PFS為7.6個(gè)月（95%CI：6.2-9.5），安慰劑組為5.4個(gè)月（95%CI：4.1-5.7）（HR=0.48，P<0.00001）。Tucatinib組和安慰劑組的客觀緩解率（ORR）分別為41% vs 23%，P=0.00008。亞組分析的獲益情況與主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)的結(jié)果一致。

兩組中最常見的不良事件為腹瀉，Tucatinib組和安慰劑組的發(fā)生率為81% vs 53%，≥3級(jí)腹瀉發(fā)生率為13% vs 9%。大多數(shù)不良事件的等級(jí)較低，由不良事件導(dǎo)致終止治療的概率也較低。

結(jié)論：

Tucatinib聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱可顯著改善之前使用過曲妥珠單抗，帕妥珠單抗和T-DM1治療的HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者的PFS和OS。Tucatinib的耐受性和低停藥率使得接受過多重抗HER2治療的患者可繼續(xù)治療直至疾病進(jìn)展。HER2CLIMB是首個(gè)在HER2+ MBC患者中完成的隨機(jī)試驗(yàn)，包括未治療或經(jīng)治療的進(jìn)展性腦轉(zhuǎn)移患者。Tucatinib聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱有潛力成為這部分患者治療的新標(biāo)準(zhǔn)，包括腦轉(zhuǎn)移和未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者。

背景：

HER2靶向單克隆抗體(mAb)是早期至晚期HER2+乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，對(duì)于復(fù)發(fā)或者難治性患者，曲妥珠單抗（T）、帕妥珠單抗（P）和T-DM1治療進(jìn)展后可供選擇的治療方案有限。Margetuximab（M）是Fc工程化的抗HER2單克隆抗體，與T靶向抗原相同，并發(fā)揮相似的抗增殖作用。與T相比，M對(duì)激活的Fc受體CD16A 158V和158F等位基因均具有更高的親和力。與T比較，M能更有效地增強(qiáng)先天免疫，包括CD16A介導(dǎo)的抗體依賴性細(xì)胞毒性。同時(shí)，M也能增強(qiáng)經(jīng)治患者的適應(yīng)性免疫，包括增強(qiáng)T細(xì)胞克隆以及誘導(dǎo)HER2特異性T和B細(xì)胞應(yīng)答。

SOPHIA(NCT02492711)是一項(xiàng)III期臨床研究，有研究報(bào)道在已接受抗HER2治療進(jìn)展的HER2+ MBC患者中，M+化療表現(xiàn)出顯著臨床獲益。并且，這是第一項(xiàng)前瞻性研究分析CD16A基因型對(duì)抗HER2治療效果的影響。

方法：

經(jīng)過≥2線抗HER2治療（包括帕妥珠單抗）和轉(zhuǎn)移階段接受1-3線治療后進(jìn)展的患者按1:1比例隨機(jī)接受化療+M（15mg/kg，靜脈給藥，每3周一次）或T。按照轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)(≤2，>2)、MBC治療線程(≤2，>2)和化療方案（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱）進(jìn)行隨機(jī)化分層。主要終點(diǎn)為PFS和OS。2018年10月進(jìn)行PFS數(shù)據(jù)分析時(shí)，第一次OS中期分析數(shù)據(jù)不成熟。第二次OS中期分析計(jì)劃在發(fā)生270例死亡事件后，此次會(huì)議將報(bào)道該數(shù)據(jù)。

第二次中期分析結(jié)果：

• 研究者評(píng)估的PFS：與T+化療相比，M+化療延長(zhǎng)了PFS，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降29%。

• 研究者評(píng)估的ORR和臨床獲益率分別為：

• 第二次中期OS分析結(jié)果：與T+化療相比，M+化療延長(zhǎng)了OS（中位OS，21.6與19.8個(gè)月；HR=0.89，95% CI：0.69-1.13；P=0.326）。亞組數(shù)據(jù)分析表明：對(duì)于接受艾日布林，＞2線治療、HER2 IHC 3+的亞組患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降接近30%。
  

• 在攜帶CD16A-158F等位基因型的亞組患者中更顯著 (n=437；86%)（中位OS，23.7 vs. 19.4個(gè)月；HR=0.79；95%CI：0.61-1.04；P=0.087），CD16A-158 VV純合型患者(n=69；14%)（中位OS：33.3 vs. 19.7個(gè)月；HR=1.65; 95%CI：0.82-3.32；P=0.157）。 

結(jié)論：

在既往接受抗HER2治療的HER2+ MBC患者中，與T+化療相比，M+化療顯著延長(zhǎng)了PFS，并且在攜帶CD16A 158F基因型的患者中，療效更顯著。另外，兩組安全性相似， M組輸注反應(yīng)發(fā)生率較高（13% vs. 3%）。

背景：

Trastuzumab deruxtecan（T-DXd；之前稱為DS-8201a）是一種抗體-藥物偶聯(lián)物，由HER2抗體、肽類可切割連接子和新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑組成。在一項(xiàng)I期試驗(yàn)中，T-DXd在既往接受T-DM1治療的HER2+MBC患者中的ORR為59.5%(66/111)，PFS為22.1個(gè)月(Tamura, Lancet Oncol, 2019)。

方法：

在這項(xiàng)分為兩部分的開放性、單臂、多中心、II期研究中，評(píng)估了T-DXd在接受過T-DM1治療的HER2+MBC患者。在研究的第一部分中，我們?cè)u(píng)估了三種不同劑量的T-DXd以確立推薦劑量。 在第二部分中，我們?cè)u(píng)估了推薦劑量的療效和安全性。主要終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)估的ORR。次要終點(diǎn)是疾病控制率、臨床獲益率、緩解持續(xù)時(shí)間、PFS以及安全性。

結(jié)果：

184例既往有過6次（中位數(shù)）治療的患者，接受了推薦劑量的T-DXd（5.4 mg/kg）。在意向治療分析中，112例患者對(duì)治療產(chǎn)生應(yīng)答（60.9%；95%CI：53.4-68.0）。中位隨訪持續(xù)時(shí)間為11.1個(gè)月（0.7-19.9）。中位緩解持續(xù)時(shí)間為14.8個(gè)月（95%CI：13.8-16.9），中位PFS為16.4個(gè)月（95%CI：12.7-未達(dá)到）。

最常見的3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（20.7%）、貧血(8.7%)和惡心(7.6%)。獨(dú)立評(píng)估時(shí)，13.6%的患者發(fā)生了試驗(yàn)藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺?。?級(jí)或2級(jí)：10.9%；3級(jí)或4級(jí)：0.5%；5級(jí)：2.2%）。

結(jié)論：

Trastuzumab deruxtecan在既往接受過治療的HER2+MBC患者中顯示出持久的抗腫瘤活性。除了惡心和骨髓抑制的不良反應(yīng)以外，在一個(gè)患者亞組中觀察到間質(zhì)性肺病，需要注意肺部癥狀并密切監(jiān)測(cè)。

背景：

對(duì)于新輔助化療 (NACT) 聯(lián)合抗HER2 靶向治療后殘留侵襲性病變的HER2+早期乳腺癌患者，其復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)高于獲得病理學(xué)完全緩解的患者。III 期KATHERINE研究顯示，T-DM1輔助治療使該人群的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)相較于曲妥珠單抗（H）下降50%。此次研究者報(bào)告了KATHERINE 研究的亞組數(shù)據(jù)，包括接受基于非蒽環(huán)類藥物 (AC) 或AC 新輔助化療的患者、通常不接受新輔助治療的小腫瘤患者 (cT1cN0)以及根據(jù)淋巴結(jié)受累情況和激素受體狀態(tài)定義的高?；颊摺?/span>

方法：

入選的HER2 陽性早期乳腺癌患者，接受含紫杉類和H的新輔助治療±AC，繼以手術(shù)治療，經(jīng)病理檢測(cè)證實(shí)乳腺和/或腋窩淋巴結(jié)中殘留侵襲性病變。患者接受14個(gè)周期T-DM1 (3.6 mg/kg IV q3w) 或H (6 mg/kg IV q3w) 輔助治療以及內(nèi)分泌和/或放療（根據(jù)當(dāng)?shù)刂委煒?biāo)準(zhǔn)）。主要終點(diǎn)為iDFS，定義為自隨機(jī)化至首次發(fā)生同側(cè)局部或?qū)?cè)侵襲性乳腺癌復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或全因死亡的時(shí)間。在本項(xiàng)探索性分析中，亞組的療效數(shù)據(jù)來自于ITT人群，安全性數(shù)據(jù)來自于接受≥1劑研究藥物治療的患者。

結(jié)果：

在基于非 AC vs. AC 新輔助化療的分析中 (N=1486)，兩亞組之間的一些患者特征不均衡，具體包括：地區(qū)（北美，60.6% vs. 11.0%）、種族（亞裔，12.8% vs. 7.4%）、ECOG PS 1 (28.0% vs. 15.7%)；抗HER2新輔助治療方案（H+ 帕妥珠單抗，46.6% vs. 9.8%）以及新輔助化療含卡鉑/順鉑 (78.7 vs. 2.3%)。

無論新輔助治療是否使用AC，均觀察到T-DM1的獲益。T-DM1部分AE的（所有級(jí)別）發(fā)生率在非AC與AC NACT兩亞組之間相似，包括肝毒性、周圍神經(jīng)病變、出血、輸注/超敏反應(yīng)及心功能不全。非AC組中所有級(jí)別的血小板減少癥（32.5% vs. 27.4%）和肺毒性（6.7% vs. 1.7%）發(fā)生率較AC組略高。與 AC 組相比，非 AC 組≥3 級(jí) AE 的發(fā)生率較高（39.9% vs. 21.7%），這可能源于血小板減少癥（10.4% vs. 4.3%）和外周感覺神經(jīng)病變（4.3% vs.  0.5%）的增加。不過，非 AC 組與 AC 組因AE導(dǎo)致 T-DM1 停藥的患者比例 (19.6% vs. 17.5%) 相似，導(dǎo)致 T-DM1 減量的患者比例(14.1% vs. 11.6%)也相似。

在 cT1N0 腫瘤患者 (N=77) 中，H vs.T-DM1 兩治療組的基線特征均衡性良好。該亞組中僅有 6 例 iDFS事件，且無一例發(fā)生在T-DM1組。在高?；颊叩姆治鲋校衼喗M均顯示 T-DM1 治療的獲益；但一些亞組的患者例數(shù)較少。

結(jié)論：

對(duì)于此前接受基于非AC或AC新輔助化療的患者以及小腫瘤或高?；颊撸琓-DM1均顯示了臨床獲益。與AC組相比，盡管非AC組T-DM1治療患者的≥3 級(jí)不良事件發(fā)生率升高，但并未導(dǎo)致更多的治療中止，并且這一現(xiàn)象很可能源于既往治療的不均衡。

背景：

晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌(ABC)患者的標(biāo)準(zhǔn)化療治療策略是繼續(xù)使用相同藥物直至腫瘤進(jìn)展。然而，盡管持續(xù)存在抗腫瘤作用，但由于累積性的不良事件（如周圍神經(jīng)病變），繼續(xù)藥物治療往往變得很困難。

方法：

這項(xiàng)隨機(jī)、多中心、II期研究旨在比較兩種不同的治療策略：在誘導(dǎo)治療后聯(lián)合使用4-6個(gè)周期的每周紫杉醇(wPTX)和貝伐珠單抗(BV)，A組患者繼續(xù)接受wPTX+BV治療，而B組患者從wPTX轉(zhuǎn)換為維持內(nèi)分泌治療（內(nèi)分泌+BV），直至疾病進(jìn)展，然后接受wPTX+BV再誘導(dǎo)治療。主要終點(diǎn)為至策略失敗時(shí)間(TFS)，定義為從隨機(jī)化至合格事件（加入不在主要方案中的新藥物、計(jì)劃治療期間或之后的疾病進(jìn)展或死亡）的時(shí)間。次要終點(diǎn)為OS、PFS、安全性和生活質(zhì)量(QoL)。

結(jié)果：

在入組wPTX+BV誘導(dǎo)治療的160例患者中，125例患者對(duì)治療產(chǎn)生應(yīng)答[完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定]，并被隨機(jī)分配至2個(gè)治療組。中位隨訪時(shí)間為21.3個(gè)月。使用芳香化酶抑制劑(AI)、氟維司群或AI聯(lián)合促黃體激素釋放激素(LH-RH)類似物作為維持內(nèi)分泌治療。

在wPTX+BV繼續(xù)治療組（A組）中，主要終點(diǎn)TFS為 8.87個(gè)月(95%CI：5.68-13.80)，在維持內(nèi)分泌+BV治療組（B組）中為16.82個(gè)月(95%CI：12.88-18.99)（HR=0.51；p<0.001）。在B組，52%的患者在維持治療時(shí)出現(xiàn)進(jìn)展并接受了wPTX+BV再誘導(dǎo)治療。盡管OS數(shù)據(jù)尚不成熟，但在維持治療組（B組）對(duì)誘導(dǎo)化療實(shí)現(xiàn)客觀緩解（CR或PR）的患者亞組中觀察到OS獲益趨勢(shì)(HR=0.75；95%CI：0.34-1.62)。

結(jié)論：

這是第一項(xiàng)在對(duì)固定劑量化療產(chǎn)生應(yīng)答的ER+HER2-晚期乳腺癌患者中顯示維持內(nèi)分泌治療獲益的研究。

背景：

IMpassion130(NCT02425891)證實(shí)，在ITT和PD-L1+[通過VENTANA PD-L1 SP142檢測(cè)，PD-L1染色免疫細(xì)胞（IC）≥1%]轉(zhuǎn)移性TNBC人群中，一線Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇（A+nP）較安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇顯著改善了PFS。

SP142是目前唯一經(jīng)過驗(yàn)證可用于篩選從A+nP治療中獲益患者的檢測(cè)方法。在IMpassion130(Rugo,ESMO 2019)的事后分析中，已通過Dako22C3和VENTANA SP263檢測(cè)評(píng)價(jià)了受試者PD-L1狀態(tài)。結(jié)果顯示SP142陽性人群包含在22C3或SP263陽性人群的子集內(nèi)，后兩者能識(shí)別更多的PD-L1陽性人群。經(jīng)SP142和22C3/SP263均判定為PD-L1+的患者中A+nP臨床獲益最高。22C3/SP263判定為PD-L1+但SP142判定為PD-L1-的患者中臨床獲益較低。經(jīng)三種檢測(cè)均判定為PD-L1-的患者中提示并無臨床獲益。

目前該回顧性探索分析目的在于通過探索22C3或SP263的界值，使得不同檢測(cè)判定的PD-L1陽性人群與SP142 IC≥1%的人群達(dá)到最大程度一致。

方法：

由中心實(shí)驗(yàn)室使用VENTANA SP142、SP263或Dako 22C3 IHC分析評(píng)估 IMpassion130樣本的PD-L1表達(dá)。以經(jīng)臨床驗(yàn)證的SP142 IC 1%界值作為參考標(biāo)準(zhǔn)，22C3和SP263的最佳界值確定旨在最大化不同檢測(cè)之間的一致性（定義為總體一致性百分比；OPA）。在生物標(biāo)志物可評(píng)價(jià)人群(BEP)中，分析了三種PD-L1檢測(cè)方法與臨床獲益的相關(guān)性。

結(jié)果：

在BEP中（n=614；ITT的68%），SP142 IC和22C3 CPS或SP263 IC之間的組內(nèi)相關(guān)系數(shù) (Spearman r)分別為0.57和0.69。以SP142 IC≥1%為參考，能達(dá)到最高OPA(75%)，模型推導(dǎo)出的界值分別為22C3的CPS 10和SP263的IC 4%。與我們以前在標(biāo)準(zhǔn)界值 (22C3 CPS 1;SP263 IC 1%)的分析相比，模型推導(dǎo)的界值導(dǎo)致陰性一致性百分比增加，從45%到74%(22C3)和從34%到77%(SP263) ,同時(shí)陽性一致性百分比減少，從98%到74% (22C3)和73% (SP263)。這些數(shù)據(jù)表明SP142檢測(cè)可能與22C3或SP263檢測(cè)識(shí)別的患者屬于不同的群體。

調(diào)整界值后的22C3和SP263檢測(cè)與SP142檢測(cè)狀況分布見下圖：

中位PFS和OS、HR值及模型推導(dǎo)的界值參見下表：

結(jié)論：

采用模型推導(dǎo)出的界值并不能達(dá)到預(yù)設(shè)理想的OPA（90%）, 提示這些檢測(cè)之間未能達(dá)到理想的一致性。SP142+對(duì)比22C3+或SP263+群體在模型推導(dǎo)出的界值的差異表明SP142、22C3和SP263也許不能識(shí)別相同的腫瘤生物學(xué)特性患者。需要更多數(shù)據(jù)來了解這些差異。基于數(shù)學(xué)模型的這些假設(shè)產(chǎn)生的事后探索性分析結(jié)果應(yīng)該謹(jǐn)慎解讀。

目前，VENTANA PD-L1 SP142 IHC 檢測(cè) (IC≥1%) 是選擇 mTNBC 患者接受 A+nP 治療的唯一經(jīng)臨床驗(yàn)證的伴隨檢測(cè)。

背景：多項(xiàng)研究表明，TILs的存在對(duì)于TNBC具有預(yù)后意義，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度與臨床結(jié)局相關(guān)。在2期 KEYNOTE-086 研究中發(fā)現(xiàn)TIL水平是抗腫瘤免疫活性的替代標(biāo)志物，并且是對(duì)Pembrolizumab(Pembro)單藥治療產(chǎn)生應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此次我們分析了在既往接受過治療的mTNBC患者中比較Pembro單藥與化療的3期KEYNOTE-119 (NCT02555657) 研究中存在的TILs與臨床結(jié)局之間的關(guān)系。

方法：從2015年10月至2017年4月，納入了來自31個(gè)國(guó)家的622例患者。關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)包括經(jīng)中心確認(rèn)的TNBC、針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病接受過1-2線系統(tǒng)治療、最近治療記錄出現(xiàn)疾病進(jìn)展、既往接受過蒽環(huán)類和/或紫杉烷治療、能提供腫瘤樣本用于中心檢測(cè)三陰狀態(tài)和 PD-L1表達(dá)。排除了存在活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移的患者。按照初始診斷時(shí)的PD-L1狀態(tài)和既往新輔助/輔助治療史 vs 原發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病對(duì)患者進(jìn)行分層。

患者按照1:1的比例隨機(jī)分配至Pembro 200 mg Q3W組或研究者選擇的單藥化療組（卡培他濱、艾瑞布林、吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱），直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不可耐受的毒性或研究者/患者決定。每9周評(píng)估一次腫瘤反應(yīng)，直至1年，此后每12周評(píng)估一次。主要終點(diǎn)為PD-L1 CPS≥10、CPS≥1和總?cè)巳旱腛S。通過蘇木精伊紅染色切片的光學(xué)顯微鏡采用預(yù)定義方法評(píng)估存檔腫瘤樣本中TILs狀態(tài)。采用Cox回歸分析TILs和OS與PFS的關(guān)系；采用logistic 回歸分析TILs和ORR的關(guān)系。并評(píng)估了治療和TILs之間的相互作用。

結(jié)果：

研究的主要終點(diǎn)為陰性。536/622(86.2%)例接受治療的患者有可評(píng)估的TILs樣本[273 例（Pembro）；263 例（Chemo）]。中位TILs分布為5% (IQR，14%)。在Pembro組中，有反應(yīng)者的TIL水平顯著高于無反應(yīng)者，但在化療組中沒有。

作為連續(xù)變量的TIL水平與Pembro組中檢測(cè)的所有臨床結(jié)局顯著相關(guān)(P<0.05)，但與化療組無關(guān)。對(duì)于TILs<5%的患者，OS評(píng)估的HR為1.50 (95%CI，1.14-1.97)；對(duì)于TILs≥5%的患者，HR為0.75 (95%CI，0.59-0.96)。TILs<5%患者的中位OS和18個(gè)月OS率（Pembro vs 化療）分別為5.9個(gè)月 vs 8.8個(gè)月和15% vs 27%；TILs≥5% 患者的中位OS和18個(gè)月OS率（Pembro vs化療）分別為12.5個(gè)月 vs 11.3個(gè)月和35% vs 27%。TILs與CPS之間的相關(guān)性中等，為0.45；TILs和CPS的多變量分析顯示出獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值。

結(jié)論：

高TIL水平與Pembro更好的臨床結(jié)局顯著相關(guān)，但與化療無關(guān)。在預(yù)設(shè)的中位TIL臨界點(diǎn)(≥5%)時(shí)的有效性估計(jì)表明，單藥Pembro可以為部分后線治療的晚期TNBC患者帶來生存獲益，而不是化療。