舒巴坦、他唑巴坦......同為β-內酰胺酶抑制劑，到底有什么區(qū)別？

保定市大醫(yī)精誠 2019-12-12

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看完這篇，β-內酰胺類抗菌藥一清二楚。

β-內酰胺類抗菌藥物作為臨床中品種最多、應用最為廣泛的一類抗菌藥物，由于常年應用于臨床，目前，細菌對此類藥物的耐藥性也比較嚴重。

常見的細菌耐藥機制有多種，如產生滅活酶、降低細胞膜的通透性、增強主動外排機制、改變藥物靶點等。其中，產生β-內酰胺酶是細菌對β-內酰胺類藥物的主要耐藥機制。然而，β-內酰胺酶抑制劑為β-內酰胺類藥物繼續(xù)發(fā)揮抗菌活性提供了可能。

那么，我們對β-內酰胺酶抑制劑到底了解多少呢，小編為大家整理了相關內容。

一、β-內酰胺酶

說到β-內酰胺酶抑制劑，首先要知道的是β-內酰胺酶。β-內酰胺酶的耐藥機制主要是通過水解β-內酰胺環(huán)中的酰胺鍵，使β-內酰胺類抗菌藥物開環(huán)失活。

β-內酰胺酶種類繁多，有890多種結構，其分類方法亦有多種，其中引用較多的兩種方法有：Bush分類法和Ambler分類法。

Bush分類法

主要是根據(jù)β-內酰胺酶的底物、生化特征及是否被酶抑制劑所抑制的功能分類法，將β-內酰胺酶分為四類：

第一類：頭孢菌素酶（AmpC酶），通常由染色體介導，對第一、二、三代頭孢菌素水解能力強，主要由銅綠假單胞菌、腸桿菌、不動桿菌等細菌產生。

第二類：青霉素酶和超廣譜酶，包括青霉素酶、廣譜酶及超廣譜酶（ESBLs）、非金屬型碳青霉烯酶（分為A類和D類）。此類青霉素酶可被克拉維酸抑制。ESBLs由質粒介導，能水解青霉素類、頭孢菌素和單環(huán)酰胺類等，對碳青霉烯類和頭霉素類水解能力弱，可被酶抑制劑所抑制，常見于肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、變形桿菌等腸桿菌科細菌。A類碳青霉烯酶可部分被克拉維酸所抑制，D類碳青霉烯酶（OXA酶）對苯唑西林水解活性強，主要見于不動桿菌細菌，酶抑制劑對其沒有很好的抑制作用。

第三類：金屬型碳青霉烯酶，可水解碳青霉烯類、青霉素類、頭孢菌素類，不能被酶抑制劑抑制。常見于銅綠假單胞菌、不動桿菌和腸桿菌科細菌。

第四類：其他不能被克拉維酸抑制的青霉素酶。

Ambler分類法

此類分類法主要是根據(jù)β-內酰胺酶末端的氨基端序列特征的分子生物學分類法，將β-內酰胺酶分為絲氨酸酶（A、C、D類）和金屬酶（B類），具體見表1。

A類酶：與Bush第二類酶相似，包括青霉素酶、廣譜酶及超廣譜酶（ESBLs）、非金屬型碳青霉烯酶。

C類酶：為頭孢菌素酶，對頭孢噻吩、頭孢唑林、頭孢噻肟、頭孢他啶等耐藥，水解頭孢菌素的能力強于青霉素，不被克拉維酸所抑制，常見于腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌等。

D類酶：為OXA酶，可水解青霉素類、碳青霉烯類抗菌藥物，主要來自于不動桿菌和銅綠假單胞菌。

B類酶：為鋅依賴型水解酶，分為B1、B2、B3三類。B2類以單鋅結合方式水解碳青霉烯類，對青霉素類、頭孢菌素類作用較弱，B1和B3以雙鋅結合方式水解所有β-內酰胺類（除單環(huán)內酰胺類）。

表1 β-內酰胺酶抑制劑的Ambler分類法

親絲氨酸β-內酰胺酶抑制劑			金屬型β-內酰胺酶抑制劑
A類	C類	D類	B1類	B2類	B3類
TEM型	AmpC	OXA-1	Bcll	CphA	L1
SHV型	P99	OXA-5	CcrA		FEZ-1
Sme-1,-2,-3	GC1	OXA-10	VIM-2
NmcA		OXA-18	IMP-1
IMI-1,-2			BlaB
SFC-1			GIM-1
GES型			SPM-1
KPC-2至-10
BS3
Bla1
CTX-M型
PC1

二、β-內酰胺酶抑制劑

目前臨床應用的β-內酰胺酶抑制劑都是與β-內酰胺類抗菌藥物組成復合物發(fā)揮抗菌治療效果。其中，β-內酰胺酶抑制劑按照作用機制可分為不可逆性與可逆性兩類。

不可逆性酶抑制劑可與酶結合，形成難以逆轉的復合物，使酶失活。由于復合物結合牢固，只有水解酶抑制劑方可釋放滅活的酶，因此，這種抑制作用也稱為自殺式抑制，常見的此類酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦。

可逆性酶抑制劑可與細菌的β-內酰胺酶活性部分可逆性結合，發(fā)揮抑制作用，自身結構不會被破壞，具有長效抑酶作用。此類酶抑制劑常見的有阿維巴坦。

下面，我們用兩張表格來對比臨床中常見β-內酰胺酶抑制劑和β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑合劑的抗菌作用。

表2 常見β-內酰胺酶抑制劑對比

藥物		克拉維酸	舒巴坦	他唑巴坦	阿維巴坦
作用機制		不可逆性	不可逆性	不可逆性	可逆性
合成年份		1976	1978	1984	2003
分子結構式
穿透能力（BBB）
抑酶譜（總）
β-內酰胺酶	A類
	B類	－	－	－	－
	C類	－
	D類	不確定	不確定
抑酶強度
抗菌作用		－	不動桿菌	－	－
穩(wěn)定性
誘導酶作用					－

表3 臨床常見β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑復合物的藥物特性對比

藥物		阿莫西林/克拉維酸	頭孢哌酮/舒巴坦	哌拉西林/他唑巴坦
劑量（g）		0.25/0.125，po	1/1，iv	4/0.5，iv
Cmax（μg/ml）		5.6/3.4	236.8/130.2	298/34
T1/2（h）		1.4/1.1	1.7/1	0.7~1.2/0.7
蛋白結合率（%）		20/30	70~90/38	21/23
腎清除率（%）		60/50	25/84	73.8/90
抗菌作用	鏈球菌
	MSSA
	腸球菌		－
	卡他莫拉菌
	流感嗜血桿菌
	大腸埃希菌
	克雷伯菌
	腸桿菌屬
	銅綠假單胞菌	－
	嗜麥芽窄食單胞菌	－		－
	不動桿菌	－