劉又寧教授

多學(xué)科協(xié)作共同改善抗感染治療的結(jié)局

      感染性疾病常見于幾乎所有的臨床學(xué)科，其大多數(shù)是可以期望在短時(shí)間內(nèi)徹底治愈的，但如治療不當(dāng)，甚至不夠及時(shí)就會失去治愈機(jī)會而危及生命。就呼吸科而言，常見的慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支氣管哮喘、肺纖維化等，往往都無法徹底治愈，需要終身用藥，唯有細(xì)菌性肺炎等感染是可以治愈的，所以也有人將不會治肺炎的呼吸科醫(yī)生稱為“治不好病的醫(yī)生”。實(shí)體器官、干細(xì)胞移植患者能否渡過感染這一“生死關(guān)頭”，也是決定預(yù)后的最重要因素之一，可見感染性疾病的診治是臨床各科重要的、永恒的關(guān)注焦點(diǎn)。

      科學(xué)的抗感染治療需要臨床科室、微生物、臨床藥理等多方面密切合作。應(yīng)此需要，5年以前我們在中國醫(yī)藥教育協(xié)會下成立了中國感染病學(xué)會（IDSC）。IDSC吸收了中國抗感染相關(guān)學(xué)科最有實(shí)踐成就、最著名的專家，在國內(nèi)外都產(chǎn)生了較大影響。

      《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》是在在國內(nèi)醫(yī)學(xué)界影響較大的著名報(bào)刊，我們十分高興能有機(jī)會與《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》合作，就感染這一重要內(nèi)容辟出專欄，定期與讀者討論如何進(jìn)一步改善中國患者抗感染治療結(jié)局這一重要命題，希望能得到廣大讀者的關(guān)注，并不吝批評指正。

有臨床應(yīng)用前景的新抗菌藥      

解放軍總醫(yī)院 王睿      

感染性疾病是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病，是多臟器功能衰竭等嚴(yán)重合并癥和致死原因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)道，感染性疾病導(dǎo)致患者死亡占全部疾病死因的25%以上，每年有約1300萬兒童死于感染性疾病。而導(dǎo)致感染的致病菌耐藥性問題已成為全球面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。WHO在114個(gè)成員國進(jìn)行的細(xì)菌耐藥性調(diào)查報(bào)告中提出警示，細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性已出現(xiàn)在世界每一個(gè)角落。然而，由于新抗菌藥物研發(fā)難度較大，耗資、耗時(shí)，與其他藥物（例如抗腫瘤藥、抗高血壓藥、降糖藥等）相比，適應(yīng)證少、療程短、利潤低，上市后又可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或細(xì)菌迅速產(chǎn)生耐藥等問題，藥品生產(chǎn)廠家往往望而怯步，將可能導(dǎo)致個(gè)別耐藥菌感染無藥可醫(yī)的嚴(yán)重局面。

針對細(xì)菌耐藥問題，杭州G20國家首腦峰會公報(bào)（2016）指出，抗生素耐藥性問題嚴(yán)重威脅公共健康、經(jīng)濟(jì)增長和全球經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定，強(qiáng)烈建議推動研發(fā)新抗菌藥物。2018年WHO發(fā)布了迫切需要研發(fā)的針對耐藥菌的新抗菌藥清單，特別強(qiáng)調(diào)了對多種抗菌藥物耐藥（MDR）的革蘭陰性細(xì)菌的威脅性問題。美國等國家也相繼制定了抗擊耐藥菌的國家行動計(jì)劃，美國食品與藥物管理局（FDA）對新抗菌藥物研發(fā)提供了綠色審批通道。

由于以上政策的實(shí)施，使我們欣喜地看到，近年來在新抗菌藥物研發(fā)方面已取得了較大進(jìn)展。本文將介紹近年上市或進(jìn)入研究階段的有臨床應(yīng)用前景的新抗菌藥，主要包括新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、頭孢菌素類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、喹諾酮類、截短側(cè)耳素類、惡唑烷酮類以及其他作用機(jī)制的新藥等，其中也包括國內(nèi)近年開發(fā)上市的有良好應(yīng)用前景的新抗菌藥。

細(xì)菌產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶是對β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制，尤其是逐年增多的碳青霉烯耐藥的腸桿菌科細(xì)菌（CRE）、銅綠假單胞菌（CRPA）、鮑曼不動桿菌（CRAB）等，其主要耐藥機(jī)制是產(chǎn)生各種碳青霉烯酶，例如Ambler 分類中的A類KPC酶、B類金屬β-內(nèi)酰胺酶（例如NDM、IMP、VIM）或D 類（OXA 型）等。而目前國內(nèi)市場常用的3種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，例如克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦對上述酶均無抑制效應(yīng)，為此，研發(fā)新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)合制劑成為抗菌新藥開發(fā)的重要方向之一。

近5年來，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)上市的新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑有頭孢洛扎/他唑巴坦（ceftolozane/tazobactam，F(xiàn)DA2014）、頭孢他啶/阿維巴坦（ceftazidime/avibactam，F(xiàn)DA2015）、美羅培南/法硼巴坦（meropenem/vaborbactam，F(xiàn)DA2017）和亞胺培南（imipenem）/西司他丁（cilastatin）/relebactam（FDA2019）。

FDA和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)頭孢洛扎/他唑巴坦的臨床適應(yīng)證為復(fù)雜性腹腔感染（cIAI），復(fù)雜性尿路感染（cUTI）和醫(yī)院獲得性肺炎/機(jī)械通氣相關(guān)肺炎（HAP/VAP）。前兩種適應(yīng)證推薦劑量用法為1.5 g，q8h，靜滴1h；治療HAP/VAP為3 g，q8h。頭孢他啶/阿維巴坦臨床適應(yīng)證為cIAI、cUTI 和HAP/VAP。推薦劑量為2.5 g，q8h，靜滴2h。美羅培南/法硼巴坦的臨床適應(yīng)證為cUTI、cIAI和HAP/VAP。推薦劑量為4.0 g，q8h，靜滴3h。亞胺培南/西司他丁/relebactam 的臨床適應(yīng)證為cUTI、cIAI和細(xì)菌性肺炎。推薦劑量用法為亞胺培南和西司他丁各0.5 g， 加0.25 g relebactam，q6h。

新舊β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其抑酶譜比較見表1。其中新抑制劑阿維巴坦（NXL104） 、法硼巴坦（RPX7009） 和relebactam（MK7655）對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）、KPC 酶等均有較強(qiáng)的抑制活性，但對B類金屬酶無抑制作用。此外，阿維巴坦還具有抑制AmpC酶和OXA 48酶活性。

阿維巴坦屬二氮雜二環(huán)辛烷（DBO）類非β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的可逆性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有更加廣譜長效的β-內(nèi)酰胺酶抑制作用。

Relebactam 也是一種非β-內(nèi)酰胺DBO 結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與阿維巴坦結(jié)構(gòu)相似，不同之處是在2-位羰基上加入哌啶環(huán)。

法硼巴坦結(jié)構(gòu)與阿維巴坦和relebactam不同，是環(huán)硼酸非β-內(nèi)酰胺類，其硼原子模仿β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基碳，與β-內(nèi)酰胺酶中的絲氨酸殘基結(jié)合形成共價(jià)鍵，也屬于可逆的競爭性酶抑制劑。

阿維巴坦的另兩種復(fù)合制劑氨曲南/阿維巴坦（aztreonam/avibactam）和頭孢洛林/阿維巴坦（ceftaroline/avibactam） 正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。其中氨曲南/阿維巴坦對CRE和CRPA有較強(qiáng)活性，且對B類金屬酶比較穩(wěn)定；頭孢洛林/阿維巴坦除對CRE等有較強(qiáng)活性外，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）也有較強(qiáng)的抗菌活性，但對非發(fā)酵菌無效。

新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑nacubactam（DBO結(jié)構(gòu)）也對Ambler A 類（包括ESBL、KPC）和C類AmpC）及D類酶均顯示了較強(qiáng)活性，其與多種抗菌藥物如比阿培南（biapenem）、頭孢吡肟（cefepime） 、哌拉西林（piperacillin）等組成復(fù)合制劑增強(qiáng)了抗菌作用，美羅培南/nacubactam在Ⅰ期臨床研究中已顯示很好結(jié)果，現(xiàn)正在進(jìn)行治療肺炎的臨床試驗(yàn)。

針對十分棘手的細(xì)菌產(chǎn)B類金屬酶問題，近年來研發(fā)了幾類有希望的對B類金屬酶有抑制作用的新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，例如zidebactam（DBO 結(jié)構(gòu)）、taniborbactam、VNRX-5133（硼酸基結(jié)構(gòu)） 、WCK -5153、GT-1-GT-055 等。相應(yīng)的上述新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，例如頭孢吡肟（cefepime）/zidebactam，頭孢吡肟（cefepime）/VNRX-5133 和頭孢吡肟（cefepime）-taniborbactam正處于早期臨床試驗(yàn)階段。

還有幾種新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑WCK 4234，AAI101（β-內(nèi)酰胺架構(gòu)），ETX0282， VNRX-7145，ETX2514處于初始研發(fā)階段。ETX2514研究顯示了不僅對A 類（ESBL，KPC2）、C類（AmpC）與D類（OXA10、23、24、48）β-內(nèi)酰胺酶有抑制作用，而且顯示了對鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌的青霉素結(jié)合蛋白（PBP）1a、2、3的親和力較強(qiáng)。舒巴坦（sulbactam）本身就具有抗鮑曼不動桿菌活性，近年研發(fā)的舒巴坦-ETK2514 對鮑曼不動桿菌作用顯著增強(qiáng)，現(xiàn)處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。美羅培南-WCK4234，頭孢吡肟-AAI101，頭孢泊肟酯（cefpodoximeproxetil）-ETX0282，頭孢布烯（ceftibuten）-VNRX-7145等尚處于臨床前研究階段。

傳統(tǒng)的三種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦是不可逆酶抑制劑，目前研發(fā)了其與新頭孢菌素類聯(lián)合的復(fù)合制劑，例如他唑巴坦與新頭孢類抗生素頭孢洛扎（ceftolozane）的新復(fù)合制劑已于2014 年在美國上市，對包括膜孔蛋白缺失、外排泵激活或產(chǎn)Ambler A類（ESBL）和C 類（AmpC）而非產(chǎn)碳青霉烯酶耐藥的多重耐藥（MDR）銅綠假單胞菌、腸桿菌科細(xì)菌或脆弱擬桿菌等均有較強(qiáng)抗菌活性，其臨床適應(yīng)證為cIAI、cUTI 和HAP/VAP，前兩種適應(yīng)證用法是1.5g，q 8h，靜滴>1h；而治療HAP/VAP為3 g，q8h，靜滴>1h。

頭孢吡肟-他唑巴坦復(fù)合制劑目前處于臨床試驗(yàn)階段。頭孢類抗生素頭孢布烯（ceftibuten）與克拉維酸復(fù)合制劑也在臨床前研究階段。

Cefiderocol是一種含鐵載體（鄰苯二酚部分）的頭孢菌素類，可通過細(xì)菌鐵轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，結(jié)合游離鐵進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)鐵被解離，藥物與青霉素結(jié)合蛋白3（PBP3）結(jié)合，破壞細(xì)菌細(xì)胞壁合成。該藥不受細(xì)菌膜孔蛋白通道缺失與外排泵激活的影響。

Cefiderocol對革蘭陰性菌（腸桿菌科或非發(fā)酵菌）產(chǎn)生的A、B、C和D類酶均非常穩(wěn)定，對CRE、CRPA、CRAB 等MDR 革蘭陰性菌均有強(qiáng)效抗菌作用，只有多黏菌素、替加環(huán)素與Cefiderocol有相似的體外抗菌活性。但對缺乏鐵調(diào)節(jié)外膜蛋白的銅綠假單胞菌體外活性降低。頭孢地爾對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性與新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑抑酶譜比較見表2。群體藥代動力學(xué)研究表明，Cefiderocol 峰濃度可高達(dá)>75 μg/ml。在隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，對MDR 革蘭陰性菌所致成人嚴(yán)重感染[HAP/VAP/醫(yī)療相關(guān)性肺炎（HCAP）、cUTI、血流感染（BSI）]患者療效良好，不良事件輕微。推薦劑量2 g，q8h，靜滴3h。

         Cefiderocol是一種非常值得期待的新一代頭孢菌素類抗生素。

艾拉環(huán)素（eravacycline）是全合成氟環(huán)素類，結(jié)構(gòu)類似替加環(huán)素，但因在D 環(huán)C-7 與C-9 的特殊修飾，使其對革蘭陽性耐藥菌[MRSA，耐萬古霉素腸球菌（VRE）等]和革蘭陰性耐藥菌（產(chǎn)ESBL或KPC、B類金屬酶和D 類酶的腸桿菌科細(xì)菌，鮑曼不動桿菌，嗜麥芽窄食單胞菌）等作用強(qiáng)于替加環(huán)素。與替加環(huán)素一樣對銅綠假單胞菌和伯克霍爾德菌無效。有靜脈和口服兩種劑型，口服生物利用度為>90%，肺上皮細(xì)胞內(nèi)液（ELF）濃度高于血濃度的6~50倍，對治療肺部感染有一定優(yōu)勢。藥物代謝動力學(xué)/藥物效應(yīng)動力學(xué)（PK/PD）的指數(shù)是藥時(shí)曲線下面積（AUC）/最小抑菌濃度（MIC），主要排泄途徑是經(jīng)膽道從糞便中排出。FDA 2018 年已批準(zhǔn)的主要適應(yīng)證是cIAI，1 mg/kg，q12h，靜滴60分鐘的方案。其他適應(yīng)證cUTI和HAP尚處于III期臨床試驗(yàn)階段。常見不良反應(yīng)是惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)、注射局部刺激癥狀，少見不良反應(yīng)為肝功能不良、牙釉質(zhì)發(fā)育不良、骨生長抑制等。

Omadacycline是改良的二甲胺環(huán)素，與替加環(huán)素等甘酰胺環(huán)素相比，血漿蛋白結(jié)合率較低（20%~30%），誘發(fā)惡心嘔吐的不良反應(yīng)較小。對MRSA、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）、VRE、產(chǎn)ESBL大腸埃希菌等腸桿菌科細(xì)菌（含CRE）、鮑曼不動桿菌等有較好抗菌活性，但與替加環(huán)素一樣對銅綠假單胞菌和變形桿菌屬無效。FDA 2019 年批準(zhǔn)的適應(yīng)證是社區(qū)獲得性肺炎（CAP）和復(fù)雜性皮膚與皮膚軟組織感染（cSSSI），用法為第1 天負(fù)荷劑量200mg，qd，靜滴1h，維持劑量為100 mg ，靜滴>30分鐘,qd，序貫口服300 mg ，qd，療程7~14 天。目前治療cUTI的臨床試驗(yàn)顯示具有較好的療效。對于腎功能不良患者和透析時(shí)不需要調(diào)整劑量。

Plazomicin 是不受氨基糖苷修飾酶影響的西索霉素衍生物，對產(chǎn)生A、B、C或D類酶（NDM除外）的革蘭陰性菌（腸桿菌科或銅綠假單胞菌等）有效，對MRSA也有強(qiáng)大活性。對所有氨基糖苷類鈍化酶穩(wěn)定，但對氨基糖苷甲基化酶不穩(wěn)定。

用法為每日15 mg/kg，5天后的最大血藥濃度（Cmax）為113 mg/L，AUC 0~24h 為239 hr.mg/L，半衰期為3h。療程不超過7天。FDA 2018 年批準(zhǔn)的適應(yīng)證是cUTI。在治療CRE所致HAP/VAP/cUTI/BSI 研究中，plazomicin聯(lián)合替加環(huán)素或美羅培南的療效和安全性優(yōu)于黏菌素（colistin）。

Plazomicin 的主要排泄途徑是腎臟。主要不良反應(yīng)包括腎毒性、耳毒性、神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用等，表現(xiàn)為腎功能減退、頭痛、惡心嘔吐、腹瀉和血壓變化等。在臨床應(yīng)用時(shí)建議對存在腎功能不良的患者進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（TDM）。

非那沙星（finafloxacin）屬于具有C-7獨(dú)特取代基的氟喹諾酮類，目前靜脈和口服制劑在開發(fā)中，生物利用度較高，半衰期為10 h。對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、幽門螺桿菌、產(chǎn)ESBL大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌屬、普魯威登菌屬等腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌及厭氧菌有較強(qiáng)活性。對MDR鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌也有較強(qiáng)活性，尤其在弱酸性環(huán)境中（PH 5.8~6.2）對環(huán)丙沙星耐藥的腸桿菌科細(xì)菌活性提高，適合皮膚、泌尿道、陰道等感染。與美羅培南、阿米卡星或多黏菌素聯(lián)用對銅綠假單胞菌有協(xié)同效應(yīng)。在治療cUTI臨床試驗(yàn)中，800 mg qd，5~10 天臨床和微生物療效達(dá)70%，高于環(huán)丙沙星的57%。FDA 2014 年批準(zhǔn)的finafloxacin 滴耳液臨床適應(yīng)證為金黃色葡萄球菌與敏感銅綠假單胞菌引起的急性外耳炎。

德拉沙星（delafloxacin） 是C-7 和C-8有獨(dú)特結(jié)構(gòu)修飾的氟喹諾酮類，分子表面積增大，酸性環(huán)境利于跨膜滲透。有靜脈和口服制劑，口服生物利用度58%，靜脈滴注300 mg 與口服450 mg 的全身暴露量相當(dāng)?？咕V包括葡萄球菌屬（包括MRSA）、鏈球菌屬、腸球菌屬等革蘭陽性菌，大腸埃希菌等腸桿菌科細(xì)菌，銅綠假單胞菌，厭氧菌等。是唯一對MRSA和銅綠假單胞菌均有活性的喹諾酮類。FDA 2017年批準(zhǔn)的適應(yīng)證為急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI），CAP的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高等。

無氟喹諾酮類——奈諾沙星（nemonoxaxin）是我國研發(fā)的具有結(jié)構(gòu)特色的無氟喹諾酮類，1.1類創(chuàng)新藥。具有廣譜抗菌活性，包括MDR 革蘭陽性菌、腸桿菌科細(xì)菌以及非典型病原體。對CAP 常見致病源PRSP、社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（CA-MRSA）、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌具較強(qiáng)抗菌活性，對大腸埃希菌等抗菌作用也增強(qiáng)，對左氧氟沙星、環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類耐藥腸桿菌科細(xì)菌仍有一定抗菌活性，對奴卡菌作用較強(qiáng)，對結(jié)核分枝桿菌無效。奈諾沙星口服吸收迅速，半衰期為9~16h，蛋白結(jié)合率約為16%，尿排泄率約為45%。2014 年在我國臺灣上市，2016 年國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)口服治療CAP 在中國大陸上市。靜脈劑型治療成人CAP的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已完成申報(bào)，口服治療糖尿病足感染的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也已完成，不良反應(yīng)相對少見，上市后尚無關(guān)于對QT間期影響的報(bào)告。

截短側(cè)耳素是一類半合成的二萜類抗生素，自20世紀(jì)50年代以來在獸醫(yī)學(xué)中已有廣泛應(yīng)用，作用機(jī)制是結(jié)合細(xì)菌50S核糖體，阻斷tRNA 肽轉(zhuǎn)移，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。對革蘭陽性菌作用較強(qiáng)，與其他抗菌藥物沒有交叉耐藥性。lefamulin是另一種新型截短側(cè)耳素衍生物，對CAP常見致病菌例如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌具有強(qiáng)效活性，已完成CAP的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，顯示較好結(jié)果。研究還顯示其對淋病奈瑟菌有效，包括MDR 和泛耐藥（XDR）菌株。PK/PD指數(shù)是AUC/MIC。用法是靜滴150 mg q12h，口服600mg，q12h。

最近，有研究者在C-12上對截短側(cè)耳素三環(huán)核心修飾，導(dǎo)致了新截短側(cè)耳素衍生物擴(kuò)展了抗菌譜，覆蓋了腸桿菌科細(xì)菌，包括CRE，正處于臨床前評估階段。

Tadizolid 比較利奈唑胺有較大的優(yōu)勢，對甲氧西林耐藥葡萄球菌屬[MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄菌（MRSE）等]、VRE（包括利奈唑胺耐藥菌株）、化膿性鏈球菌等抗菌活性比利奈唑胺增強(qiáng)，半衰期大于10 h，口服生物利用度>90%，ELF濃度相當(dāng)于血漿濃度20~40 倍，胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制作用和藥物相互作用均比利奈唑胺降低。2014 年FDA 和EMA批準(zhǔn)的適應(yīng)證是ABSSSI。200 mg qd，7天與利奈唑胺600 mg q12h，10 天治療MDR 革蘭陽性菌（尤其MRSA）HAP/VAP 的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示了較好的結(jié)果。

上述新藥對MDR 革蘭陰性菌抗菌活性與適應(yīng)證見表3和表4。

        Murepavadin 是瑞士奧爾施威爾研發(fā)的一種14-氨基酸環(huán)肽類藥物，特異性作用于脂多糖轉(zhuǎn)運(yùn)的外膜蛋白，對MDR銅綠假單胞菌高度特異有效，對CRE 有較強(qiáng)活性。在ELF中濃度較高。在治療銅綠假單胞菌所致HAP/VAP的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示了所期待的療效，腎毒性較小。

Arylomycin 通過抑制I型信號肽酶，導(dǎo)致細(xì)菌蛋白質(zhì)分泌途徑的通量不足，必須的蛋白質(zhì)錯誤定位。其獨(dú)特的抗菌機(jī)制使其具有巨大的抗耐藥菌潛能。

     綜上介紹了國內(nèi)外近5 年已上市或正在研發(fā)的抗菌新藥，主要集中在解決MDR革蘭陰性菌產(chǎn)酶耐藥問題，尤其是針對產(chǎn)KPC、OXA酶問題開發(fā)了一系列新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)合制劑。在對B類金屬酶抑制劑方面也有了新的突破，研發(fā)了幾種有希望的新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)合制劑，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)階段。含鐵載體的新頭孢菌素cefiderocol 有獨(dú)特的作用機(jī)制，與其他頭孢菌素類相比有重大創(chuàng)新，對革蘭陰性菌（腸桿菌科或非發(fā)酵菌）產(chǎn)生的A、B、C和D類酶均有良好的抑制作用，故對CRE、CRPA、CRAB等革蘭陰性菌均有強(qiáng)效抗菌作用。其他氨基糖苷類、四環(huán)素類、喹諾酮類、截短側(cè)耳素類、惡唑烷酮類等新品種與已上市品種比較，擴(kuò)大了抗菌譜，或增強(qiáng)了抗菌活性。新作用機(jī)制的抗菌新藥開發(fā)有望克服對現(xiàn)有藥物的交叉耐藥。

      總之,上述有應(yīng)用前景的新藥將為我們治療多重耐藥菌感染帶來希望，值得臨床醫(yī)生關(guān)注。