??心肌纖維化（myocardial fibrosis, MF）是指單位質(zhì)量心肌組織中的膠原含量－膠原濃度增加，各型膠原比例失調(diào)以及排列紊亂，是一個復(fù)雜的病理過程。一方面，其發(fā)生機制復(fù)雜，腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、免疫系統(tǒng)和細胞因子等均參與其中；另一方面，它是風(fēng)濕性心臟病、高血壓、心肌梗死等多種心血管疾病發(fā)生心功不全與心律失常的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。因此，預(yù)防與逆轉(zhuǎn)心肌纖維化在治療各種類型的心血管疾病中尤為重要。對此，近年來學(xué)者們進行了很多相關(guān)研究，也取得了很多進展。

1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin－converting enzyme inhibitor，ACEI）及血管緊張素受體阻滯劑（Angiotensin receptor antagonists，ARBs）

??這兩種藥物的抗纖維化作用不僅有大量的基礎(chǔ)研究，而且在臨床上也得到廣泛的證實。迄今為止已有39個應(yīng)用ACEI治療心力衰竭的臨床試驗（包括心肌梗死后患者）的研究結(jié)果顯示，ACEI不僅能緩解心衰癥狀，而且能改善心室重塑和生存率。這其中CONSENSUS和SOLVD兩項研究是ACEI兩個里程碑的試驗，令人信服地證明ACEI能顯著降低各級CHF的發(fā)病率和死亡率，從而開創(chuàng)了ACEI治療充血性心力衰竭的新紀(jì)元。而近年ARB在CHF治療方面的研究主要包括（ELITE Ⅱ、Val－HeFT、VALIANT、CHARM）4個大型臨床試驗及（RESOLVD、ARCH－J、I－PRESERVE）等一些小型研究，這些研究均表明ARB對CHF患者在降低全因死亡、心血管死亡、心血管事件和改善預(yù)后方面與ACEI相比較也具有非劣勢的效果。

2.醛固酮受體拮抗劑

??“醛固酮逃逸”現(xiàn)象決定了醛固酮拮抗劑在治療心肌纖維化中具有不可替代的作用。無論是EMPHESUS、RALES研究，還是EMPHASIS-HF 研究，均證實了醛固酮受體拮抗劑在改善輕中重度射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）患者及心梗后心衰患者癥狀和預(yù)后、降低全因死亡率方面具有重要的作用。

3.β－受體阻滯劑

??心肌損傷和纖維化與內(nèi)源性兒茶酚胺增多有關(guān)，如果阻斷腎上腺素受體，則可保護心肌免受過量兒茶酚胺毒害，減輕心肌纖維化。現(xiàn)在臨床和科研較多的是β受體阻滯劑，主要分為3類：1、非選擇性β受體阻滯劑類；2、選擇性β1受體阻滯劑；3、α1及β受體阻滯劑。目前約有20個以上隨機對照臨床實驗，如MERIT－HF、CLBIS－Ⅱ、COPERNICUS 等研究證明明長期應(yīng)用β受體阻滯劑4～12個月能逆轉(zhuǎn)心室重塑，改善心衰患者的預(yù)后和癥狀，進一步使心力衰竭的總死亡率降低34％~35％。

4.鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker, CCB）

??CCB對MF影響的研究較少。研究表明新型CCB普拉地平（pranidipine）對心衰具有保護作用，其機制主要是抑制TGF－β1和Ⅲ型膠原mRNA的表達和防止心肌細胞肥大，且Veeraveedu等人在大量動物實驗后發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)CCB藥物氨氯地平相比，普拉地平在阻止心肌纖維化方面作用更加優(yōu)越。

5.羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類）

??由于甲羥戊酸參與蛋白質(zhì)的脂質(zhì)修飾、細胞內(nèi)DNA合成等除了膽固醇以外多種生物學(xué)過程，所以他汀類藥物除了調(diào)脂、抗動脈粥樣硬化作用外，對心肌重塑作用越來越受到關(guān)注。Abulhul, E.等從臨床前和臨床研究中發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀對心肌瘢痕、纖維化和重塑有抑制作用。Porter, Karen E.等將辛伐他汀作用于體外培養(yǎng)人心房肌成纖維細胞，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可降低體外培養(yǎng)的人心房肌成纖維細胞增殖。Havashidani等也發(fā)現(xiàn)氟伐他汀抑制左室膠原酶MMP－2、MMP－13的表達，減少心臟膠原容積分?jǐn)?shù)，減輕心梗后大鼠心肌肥厚和間質(zhì)纖維化。他汀類藥物抑制纖維化的機制尚不完全清楚，仍有待與探討。

6.基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(matrix metallo proteinase inhibitors, MMPIs)

??大多數(shù)致纖維化因素都直接或間接與膠原降解系統(tǒng)有關(guān)。MMPIs，通過抑制MMP－2和MMP－9的活性，降低膠原蛋白的表達。有實驗證明MMPIs中的 PD166793（廣譜MMP抑制劑，可抑制MMP－1,－2，－3，－7,－9，和－13）可顯著改善慢性容量負荷的大鼠模型其心肌重塑過程，減輕左室肥厚程度，改善左室舒張功能。但這只限于基礎(chǔ)研究，距離臨床應(yīng)用還有一段距離。

7.內(nèi)皮素受體阻斷劑（endothelin, ET）

??ET主要由血管內(nèi)皮合成，可通過與內(nèi)皮素受體（ETR）結(jié)合參與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。ETR可分為ET－A、ET－B、ET－C，心血管組織中富含ET－A。ET阻滯劑目前包括：ET雙重亞型（ETA/ETB）的抑制劑 波生坦和馬西替坦，以及ETA的抑制劑 安倍生坦。Bo Yang等通過動物實驗發(fā)現(xiàn)波生坦可以降低心肌纖維化相關(guān)基因轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF－β）、結(jié)蹄組織生長因子和I型膠原蛋白的表達進而抑制心肌纖維化。而臨床上，RodriguezPascual等進行的波生坦用于治療心力衰竭和缺血再灌注損傷的III期臨床研究結(jié)果并不令人滿意。

8. TGF－β抑制劑

??TGF－β是導(dǎo)致心肌纖維化的重要因素之一，抑制TGF－β能有效緩解心肌纖維化。TGF－β抗體及ALK5抑制劑雖可在動物試驗中減輕心肌纖維化，但卻具有明顯的心肌毒性。抑制TGF－β下游分子TAK 或NOX4藥物或許可抑制心肌纖維化發(fā)生，現(xiàn)研究的抑制TGF－β的藥物中，吡非尼酮最具發(fā)展前景。2016年Chunmei Li等通過動物實驗發(fā)現(xiàn)吡非尼酮可以通過上調(diào)人肝受體α控制血管緊張素II 1型受體/p38絲裂原活化蛋白激酶－腎素血管緊張素軸（AT1R/p38 MAPK－RAS軸），從而抑制心肌梗死介導(dǎo)的心肌纖維化。近期動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮可以降低心肌纖維化，減輕左心室重塑，降低心室舒張期室壁堅硬度等作用。但目前此藥大多用于治療特發(fā)型肺間質(zhì)纖維化，在心肌上的作用還有待進一步研究。

9.血管緊張素受體 － 腦啡肽酶雙重抑制劑LCZ696

??LCZ696 是第一個血管緊張素受體－腦啡肽酶雙重抑制劑，通過同時阻斷 RAAS 和抑制利鈉肽的降解，從而抗心肌纖維化來改善心力衰竭的結(jié)局。PARADIGM－HF是一項比較 LCZ696 與依那普利的大規(guī)模隨機雙盲對照研究 ，結(jié)果表明LCZ696 組與依那普利組相比，主要終點（因心力衰竭死亡及住院）率降低 20％，是一項突破性成就。

10. 伊伐布雷

??是一種選擇性竇房結(jié) If 通道抑制劑。有學(xué)者研究顯示鹽酸伊伐布雷定通過減慢心率可改善心力衰竭兔左心室收縮和舒張功能，并顯著降低左心室心肌纖維化。SHIFT 臨床試驗提示在現(xiàn)有指南推薦的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定，能進一步改善心力衰竭患者的預(yù)后。伊伐布雷定獲批準(zhǔn)用于有癥狀 HFrEF 且竇性心律大于70次/分患者，作為 ACEI、β阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑的輔助治療。

11.干細胞治療

??大多數(shù)研究都顯示應(yīng)用干細胞治療心肌梗死可挽救缺血壞死的心肌細胞，逆轉(zhuǎn)心肌纖維化和心室重構(gòu)，治療心力衰竭。骨髓間充質(zhì)干細胞，脂肪來源的細胞，和心臟干細胞，都有分化成內(nèi)皮細胞，肌細胞和成纖維細胞的能力。目前，C－Cure干細胞治療心衰研究已獲批準(zhǔn)在美國和歐盟進行III期臨床試驗。

12. miRNA 和lncRNA

??研究表明 miRNA、lncRNA可通過多種機制調(diào)節(jié)成纖維細胞的增殖、分化、炎性因子的分泌以及膠原沉積等過程，從而調(diào)控心肌纖維化的發(fā)展進程。研究發(fā)現(xiàn)， miR－101a、mir－101b、miR－24、miR－489可抑制纖維化，miR－328、miR－21、miR－208a等促進纖維化。lncRNA 中CHRF、H19、MIA已經(jīng)被證實能調(diào)控MF，隨著對 miRNA 和lncRNA 研究深入，有望成為心肌纖維化藥物治療的新靶點。

13、中醫(yī)中藥

??近年來，中醫(yī)藥抗心肌纖維化的臨床應(yīng)用及科研方面已取得不少成果，對改善其預(yù)后等方面具有明顯優(yōu)勢。例如徐為民等發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物可顯著降低 CTCF、TGF－β 的表達，從而可以抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌成纖維細胞Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的分泌。丹參酮ⅡA 通過抑制 RhoA/ROCK 信號通路，從而降低下游促纖維化細胞因子的分泌，減少壓力負荷對大鼠的促心肌纖維化作用。但是大部分相關(guān)研究仍停留在基礎(chǔ)研究階段，并且多為藥效學(xué)研究，對心肌纖維化表達調(diào)控機制仍不夠深入以及缺乏系統(tǒng)的研究。

14.其他

??關(guān)于改善心肌纖維化的研究還有很多，例如：乙酰水楊酸抑制成纖維細胞的活化；過氧化物酶體增值物激活受體γ激動劑抑制CFs的活化和細胞外基質(zhì)沉積；松弛素抑制劑抑制CFs的活化和細胞外基質(zhì)的表達；糜蛋白酶抑制劑抑制炎癥通路和CFs增殖；Wnt抑制劑抑制促纖維化細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和ECM重塑；血管成形術(shù)或溶栓術(shù)重建狹窄的冠狀動脈血流從而保護心肌不被瘢痕組織所取代；心臟再同步化治療促進逆轉(zhuǎn)心室重塑，抑制成纖維細胞的活動和細胞外基質(zhì)的沉積。

??雖然近年來 MF的基礎(chǔ)和臨床研究已取得了較多的成果, 但仍存在著許多亟待解決的問題。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其確切的發(fā)病機制不十分清楚，尚未找到用于早期診斷的生物標(biāo)志物，幾乎沒有專門針對纖維化的治療藥物?，F(xiàn)階段臨床用于改善心力衰竭患者預(yù)后藥物如 ACEI、ARB、β 受體阻斷劑和醛固酮受體拮抗劑只能減輕病變程度，減緩心室重塑，難以逆轉(zhuǎn)心肌纖維化。所以未來我們還是應(yīng)該拓展思路，從新的切入點尋找抗纖維化的干預(yù)分子。