"如何分析真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)"系列（13）

統(tǒng)計(jì)學(xué)為流行病學(xué)服務(wù)，包括臨床流行病學(xué)、公共衛(wèi)生的流行病學(xué)、甚至包括基礎(chǔ)的動(dòng)物研究，其目標(biāo)是推斷研究因素（暴露因素、處理因素或臨床治療因素）與結(jié)局（是否死亡、有效、發(fā)?。┑恼鎸?shí)關(guān)系，并基于理論探討兩者是否存在著因果關(guān)系。

整個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)過(guò)程，必須接受一系列考驗(yàn)，去偽存真，最終得到真相。上述主要包括排除機(jī)遇關(guān)聯(lián)、排除虛假關(guān)聯(lián)、排除非因果關(guān)聯(lián)等三個(gè)方面，除了一點(diǎn)（排除機(jī)遇關(guān)聯(lián)）之外，其他都有流行病學(xué)的偏倚有關(guān)，而統(tǒng)計(jì)學(xué)在其中發(fā)揮重要作用的是混雜偏倚。

醫(yī)學(xué)研究是抽樣研究，據(jù)樣本推斷總體，獲得總體上研究因素與結(jié)局的關(guān)系。但是整個(gè)推斷過(guò)程中會(huì)由于各種原因?qū)е隆翱傮w上研究因素與結(jié)局的關(guān)系”的失真，這一失真現(xiàn)象，稱之為偏倚。

諸位，特別是理科生，應(yīng)該都學(xué)習(xí)過(guò)誤差的概念。誤差包括隨機(jī)誤差和系統(tǒng)誤差。隨機(jī)誤差是由于個(gè)體變異、抽樣或者不可知原因造成的隨機(jī)性的誤差，是無(wú)法杜絕的。而系統(tǒng)誤差是人為或者測(cè)量方法引起方向性的錯(cuò)誤，是可以控制甚至是杜絕的。

偏倚就是一類系統(tǒng)誤差，是導(dǎo)致結(jié)果失真的錯(cuò)誤，它是醫(yī)學(xué)研究普遍存在，但必須想辦法遏制在最低水平的一類錯(cuò)誤。

它包括選擇偏倚、信息偏倚與混雜偏倚三類

由于選入的研究對(duì)象與未選入的研究對(duì)象在某些特征上存在差異而引起的誤差。常發(fā)生在設(shè)計(jì)階段。

又稱測(cè)量偏倚、觀察偏倚。是在收集信息過(guò)程中由于測(cè)量暴露與結(jié)局的方法有缺陷，使采集到的信息不準(zhǔn)確，從而引起偏倚。錯(cuò)分是測(cè)量不準(zhǔn)確導(dǎo)致的最直接的結(jié)果。

研究某個(gè)因素與某種疾病的關(guān)聯(lián)時(shí)，由于某個(gè)既與疾病有制約關(guān)系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來(lái)因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系特點(diǎn)：不易識(shí)別，不易確定，需認(rèn)真細(xì)致地去解決控制方法：

無(wú)論何種研究，都可能遇到上述三種類型的偏倚，我們以RCT研究為例。我們都知道RCT研究是臨床研究證據(jù)可靠性最強(qiáng)的一類研究。為什么？

RCT研究最大的優(yōu)點(diǎn)，或者被認(rèn)為可靠性最強(qiáng)，因?yàn)樗腔祀s偏倚最小。

但是RCT研究也會(huì)受到信息偏倚的影響，在測(cè)量指標(biāo)上容易受到人為主觀的影響，因此，RCT研究有一個(gè)措施來(lái)應(yīng)對(duì)，盲法原則，患者、測(cè)量者者甚至統(tǒng)計(jì)分析人員都不能知道誰(shuí)是處理組，誰(shuí)是對(duì)照組。

RCT研究最大的問(wèn)題是選擇偏倚?，F(xiàn)在RCT研究越來(lái)越被人質(zhì)疑，是因?yàn)樗谌巳哼x擇上，太挑了，總是挑一些比較單一、標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格限定、特征差異性小的一些病人（這樣容易得到陽(yáng)性結(jié)果），但是這樣的人群卻沒(méi)有代表性！因此近十年來(lái)才不斷有人呼吁，用真實(shí)世界研究來(lái)代替一部分RCT研究。RCT研究結(jié)果沒(méi)法真正代表廣大的總體人群，所以往往很多藥物在臨床試驗(yàn)是有效的，但是真正開展使用時(shí)，效果就不突出。對(duì)于這點(diǎn)，RCT的相應(yīng)補(bǔ)救措施是多中心臨床研究、大樣本人群研究，但還是無(wú)法完全避免選擇偏倚。

2. 混雜偏倚與混雜因素

混雜偏倚是指暴露因素與疾病發(fā)生或者疾病結(jié)局的相關(guān)（關(guān)聯(lián)）程度受到其他因素（混雜因素)的歪曲或干擾。

比如，觀察性研究某藥物(X)的治療腫瘤的效果(Z)，由于非隨機(jī)，藥物(X)的使用還受到患者人口學(xué)、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)因素(C)的影響。

例如：由于分組不均衡，藥物組多為中青年人群，對(duì)照組多為中老年人。

如果藥物組效果較好，有效率較高，這個(gè)結(jié)果可否要證明X與是否有真實(shí)關(guān)系？

不能，為什么要藥物組效果好？藥物組比對(duì)照組效果好的可能原因包括兩種可能

1）  藥物效果確實(shí)好

2）  年輕人效果比老年人效果好，所以年輕人比例高的藥物組，比老年人比例高的對(duì)照組生存率高。

所以，最終反應(yīng)的效果指標(biāo)比如RR值（本例為1.47），是藥物效果和年齡效果混雜一起的值，不能完全歸功于藥物。年齡就是混雜因素，它造成的偏差稱之為混雜偏倚。

3. 混雜偏倚一般如何會(huì)產(chǎn)生？

混雜偏倚在醫(yī)學(xué)研究的主要產(chǎn)生原因是分組不均衡。分組均衡的情況的情況下，比如假如上述例子是分組均衡的，那么藥物組和對(duì)照組年齡結(jié)構(gòu)都是一樣的，那么兩組人群年齡的效果是完全一樣，年齡對(duì)藥物因素的干擾作用為0，這就是我們之前說(shuō)的兩組具有可比性。完全可比的人群沒(méi)有混雜偏倚。

因此，RCT研究往往基本不存在著混雜偏倚，它采用的隨機(jī)化分組，因此，各組基本特征相似，具有可比性，分組均衡。

觀察性研究，分組不均衡，那么就可能其他因素的分布是不可比的，不可比的情況，就存在著混雜因素，可能會(huì)造成混雜偏倚。

新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2003年發(fā)表一篇綜述，系統(tǒng)總結(jié)觀察性研究和RCT研究在論證雌激素替代療法(HRT)對(duì)冠心病有保護(hù)作用嗎？

結(jié)果我們就會(huì)發(fā)現(xiàn)，在冠心病的研究分析上，觀察性研究與RCT研究得到了截然不同的結(jié)果（一個(gè)是保護(hù)因素，一個(gè)是危險(xiǎn)因素）

由于這個(gè)原因，觀察性研究采用一般的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，雖然能克服隨機(jī)誤差，但無(wú)法克服混雜偏倚：  

•  橫截面研究的不同組別某項(xiàng)指標(biāo)比較

• 橫截面研究的兩變量相關(guān)分析

• 病例對(duì)照研究--OR值（卡方檢驗(yàn)）：病例對(duì)照分組不均衡

• 隊(duì)列研究-RR值（卡方檢驗(yàn)）：暴露和不暴露分組不均衡、治療組和對(duì)照組分組不均衡

4. 什么樣的因素才可以稱之為混雜偏倚

實(shí)際上混雜因素不僅要分組是否均衡，它總共要滿足3個(gè)條件：

1)  與研究因素存在著相關(guān)或因果關(guān)系（本條件即為分組不均衡的結(jié)果）

2)  與結(jié)局存在因果關(guān)系

3)   不在研究因素與結(jié)局因果鏈上的之間（如果是，那么即為我們之前提過(guò)的中介變量）

比如：研究某藥物X的治療腫瘤的效果(Z)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，藥物X可能通過(guò)改變體內(nèi)的物質(zhì)Y而影響療效

由于非隨機(jī)，藥物X的使用還受到患者人口學(xué)、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)因素(C)的影響。

例如：由于分組不均衡，藥物組多為中青年人群，對(duì)照組多為中老年人。如果藥物效果較好，生存率較高，則年齡是典型的混雜因素(C)，而Y是中介變量。

5. 如何判斷某個(gè)變量為混雜因素

混雜因素三個(gè)條件，其中第1）和第2）條件一般可以通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)解決，第三個(gè)條件則主要基于專業(yè)知識(shí)判斷。

1)與研究因素存在著相關(guān)或因果關(guān)系

   ☆采用t、卡方、方差、秩和

2)與結(jié)局存在因果關(guān)系

   ☆采用線性（t檢驗(yàn)）、logistic（卡方）、COX回歸

3) 不在研究因素與結(jié)局因果鏈上的之間

    ☆ 主要是專業(yè)判斷

舉例：分析性別、吸煙對(duì)幽門螺桿菌（HP）的影響，判斷性別是否是混雜因素。

1）判斷吸煙在不同性別中分布是否不同：卡方檢驗(yàn)：結(jié)果顯示，吸煙在性別中分布不同，男性中比例更高

2)判斷性別是否對(duì)Hp有影響：單因素logistic回歸。結(jié)果顯示，性別對(duì)HP影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）

3) 性別不在吸煙與HP因果鏈上的之間：專業(yè)判斷成立。

如果性別在他們因果關(guān)系鏈上，會(huì)是什么情況？吸煙會(huì)通過(guò)改變性別，而影響HP感染率（Are you kidding？）

因此，性別是混雜因素！

實(shí)際操作上，該過(guò)程過(guò)于復(fù)雜，往往針對(duì)上述三個(gè)方面的兩個(gè)方面來(lái)進(jìn)行論證1）+3）或者2）+3），陽(yáng)性結(jié)果稱之為可疑混雜因素?？梢苫祀s因素在后期的統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程中，很多時(shí)候比混雜因素更為常見。

本講就介紹到這里！

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