|
膿毒癥（SEPSIS-3.0定義）是指機(jī)體對(duì)于感染的失控反應(yīng)所導(dǎo)致的威脅生命的器官功能障礙。嚴(yán)重的膿毒癥和膿毒性休克在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)病死率極高，臨床也一直在努力開發(fā)新的膿毒癥治療的干預(yù)措施。盡管已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但膿毒癥治療仍然面對(duì)重大挑戰(zhàn)。 2019年， Journal of Thoracic Disease發(fā)表的題為《烏司他丁與膿毒癥患者死亡率降低的相關(guān)研究》的學(xué)術(shù)論文，探討了一種從人尿液中分離純化后得到的胰蛋白酶抑制劑——烏司他丁，在ICU合并膿毒癥和/或膿毒性休克患者中的療效?；诖?，本報(bào)有幸采訪到該項(xiàng)研究的通訊作者，蕪湖市第二人民醫(yī)院陳尚華教授，請(qǐng)陳教授為我們進(jìn)一步解讀研究結(jié)果，分享研究的臨床意義。 陳尚華 教授  主任醫(yī)師，蕪湖市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科主任 皖南醫(yī)學(xué)院兼職副教授，碩士生導(dǎo)師 中華醫(yī)學(xué)會(huì)安徽省重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)常務(wù)委員 蕪湖市醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員 安徽省醫(yī)師協(xié)會(huì)多器官功能支持專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員 中華醫(yī)學(xué)會(huì)安徽分會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)重癥營(yíng)養(yǎng)支持學(xué)組委員 2006年起參加組建重癥監(jiān)護(hù)病房，致力于重癥醫(yī)學(xué)的臨床研究，每年參加數(shù)百例重癥患者的救治，具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，并主持完成蕪湖市科技成果一項(xiàng)，發(fā)表論文數(shù)篇。 訪談內(nèi)容精萃： 《論壇報(bào)》：請(qǐng)您介紹下，目前我國(guó)臨床使用烏司他丁在膿毒癥患者中的應(yīng)用情況如何？ 陳尚華教授：膿毒癥是ICU里常見的一種急危重癥，病死率高達(dá)50%。在膿毒癥的發(fā)病過程中，失控的全身級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)是最主要的死亡原因。因此，如何有效控制炎癥，成為膿毒癥治療的關(guān)鍵。在國(guó)外，既往已開展了一系列針對(duì)特定炎癥通路的臨床試驗(yàn)，結(jié)果均以失敗告終，目前臨床仍然沒有十分有效的抗炎治療方案。 烏司他丁是一種存在于人類血液和尿液中的絲氨酸蛋白酶抑制劑。它的抗炎機(jī)制包括抑制多種致炎蛋白酶的作用、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、穩(wěn)定血管內(nèi)皮、改善微循環(huán)，改善凝血功能障礙等。實(shí)際上，烏司他丁已在臨床上應(yīng)用了很多年，既往部分臨床研究，針對(duì)其在膿毒癥中的療效，得出了相互矛盾的結(jié)果。絕大多數(shù)研究顯示出烏司他丁治療膿毒癥有療效明顯，但另一些研究未能證實(shí)這些結(jié)果，認(rèn)真分析，可發(fā)現(xiàn)此類研究大多樣本量太小，缺乏足夠的病例數(shù)，或樣本變異過大，缺乏對(duì)重要混雜因素的適當(dāng)控制，導(dǎo)致研究效力降低。因此，我們根據(jù)本院病例，探尋真實(shí)世界中烏司他丁治療膿毒癥的療效和安全性，探討抗炎治療是否能夠降低膿毒癥患者的病死率。 《論壇報(bào)》：近期，您和您的團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)考察使用烏司他丁對(duì)膿毒癥重癥患者死亡率影響的研究，發(fā)表在Journal of Thoracic Disease上，能否請(qǐng)您介紹下，開展這項(xiàng)研究的背景、研究設(shè)計(jì)和結(jié)果？ 陳尚華教授：該回顧性研究納入了2014~2017年間，入住蕪湖第二人民醫(yī)院ICU的膿毒癥患者。研究入選標(biāo)準(zhǔn)為：入住ICU后第一天診斷為膿毒癥患者，診斷符合SEPSIS-3.0的定義。排除標(biāo)準(zhǔn)為：(Ⅰ)孕婦；(Ⅱ)18歲以下患者；(Ⅲ)過敏等烏司他丁禁忌癥患者；(Ⅳ) 終末期沒有復(fù)蘇的患者(NDR)；(Ⅴ)膿毒癥患者入院后在其他醫(yī)院治療3天以上。 目前，臨床尚沒有關(guān)于開始使用烏司他丁的臨床實(shí)踐指南，因此藥物的劑量主要由本院主治醫(yī)生裁定。雖然烏司他丁的劑量沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但是基于多年臨床經(jīng)驗(yàn)，我們中心已經(jīng)將其標(biāo)準(zhǔn)化為200000 u TID，即每日總劑量60萬單位。。 研究的主要終點(diǎn)為28天的全因病死率，次要終點(diǎn)為呼吸機(jī)通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間。此后我們使用多因素回歸模型評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)與烏司他丁的相關(guān)性。 研究共入組297例符合“SEPSIS-3.0定義”的患者。深度篩查排除34例患者，其中13例拒絕接受心肺復(fù)蘇，15例從其他醫(yī)院轉(zhuǎn)至我院ICU患者為膿毒癥晚期，2例孕婦，4例未滿18歲。最終納入263例患者進(jìn)行分析，其中101例患者死亡，162例患者存活。（圖1） 圖1患者入組流程圖 結(jié)果顯示，研究納入263例患者，28天全因病死率為38%。應(yīng)用烏司他丁的患者死亡率明顯低于對(duì)照組（31% vs 55%；p<0.001）。通過多因素回歸模型矯正年齡、評(píng)估MODS得分、血管升壓藥應(yīng)用以及患者類型后，我們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用烏司他丁可以顯著降低患者死亡率（OR：0.317，95% CI：0.158-0.621；P=0.001）。（圖2） 圖2 治療組和對(duì)照組的Kaplan-Meier曲線 《論壇報(bào)》：通過這項(xiàng)研究，您認(rèn)為是否會(huì)影響您在臨床實(shí)踐中使用烏司他??？我們應(yīng)如何規(guī)范地應(yīng)用這一藥物？ 陳尚華教授：目前在臨床應(yīng)用烏司他丁治療膿毒癥并沒有指南可以參考，在我們研究中，非常有價(jià)值的發(fā)現(xiàn)是：①我們的研究病例選擇都是符合最新診斷標(biāo)準(zhǔn)SEPSIS-3.0定義的，因此這個(gè)結(jié)果可以適用于這個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②在這個(gè)研究中發(fā)現(xiàn)任何感染因素都不影響最終的療效，這也可以作為臨床用藥的參考；③其中有效的病例有35%是與CRP的下降直接相關(guān)的（圖3），這提供了支持烏司他丁直接抗炎的證據(jù)，但是還有很多其他抗炎的途徑?jīng)]有明確的體現(xiàn)出來，還需要更多探索。 圖3 因果中介分析的敏感性分析 《論壇報(bào)》：您如何看待烏司他丁在我國(guó)臨床中的應(yīng)用前景？ 陳尚華教授：雖然烏司他丁在中國(guó)沒有膿毒癥的適應(yīng)證，但在臨床專家的實(shí)踐中，已被嘗試用于膿毒癥患者的救治，并發(fā)現(xiàn)了其較為確切的療效，如降低死亡率等。另外，對(duì)于烏司他丁在膿毒癥的應(yīng)用已有不少的研究報(bào)道。目前，烏司他丁在印度有膿毒癥的適應(yīng)證，現(xiàn)在在國(guó)內(nèi)也有III期臨床研究正在進(jìn)行中。而真實(shí)世界研究可能是這種上市多年藥物的一個(gè)比較有價(jià)值的研究方法，更能夠幫助到臨床醫(yī)生，值得繼續(xù)深入探索。 參考文獻(xiàn) 1. Scientific Reports.(2018) 8:14360.DOI:10.1038 / s41598-018-32533-9. 2. J Thorac Dis 2019;11(5):1911-1918 | http: // dx.doi.org /10.2103 / jtd.2019.05.03. |
|
|
