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近日，Clinical Lung Cancer發(fā)表了一篇非常有趣的治療個(gè)案?；颊咴赑D1耐藥后嘗試PDL1竟然取得了很好的效果。這種治療方案并非憑空而來(lái)，其實(shí)還有一定的細(xì)節(jié)講究，一起來(lái)看看。  基本情況：局晚期TP53突變、PDL1陽(yáng)性老年患者 患者，女，79歲，吸煙者，于2014年7月被診斷為局部晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。二代測(cè)序（NGS）發(fā)現(xiàn)p53突變(5號(hào)外顯子, p.C137W 和 p.H140Y)，PD-L1表達(dá)為陽(yáng)性 (30%, SP263 clone, Ventana)。 一線治療：序貫放化療 患者最初接受序貫放化療，方案為先用卡鉑（AUC 4）聯(lián)合紫杉醇175/sqm,3周1次，持續(xù)4個(gè)周期。緊接著對(duì)胸部進(jìn)行放療，累積達(dá)到39Gy，患者病情達(dá)到部分緩解（PR）。 二線治療 2015年9月，患者肺部以及胸膜病灶進(jìn)展，開(kāi)始使用PD-1單抗O藥（Nivolumab，歐狄沃）作為二線治療?；颊咴贠藥治療時(shí)并沒(méi)有明顯緩解，只是持續(xù)穩(wěn)定在緩慢的無(wú)癥狀性疾病進(jìn)展中（圖1）。直到2017年9月，影像學(xué)顯示肺、縱隔、淋巴結(jié)等部位明顯地臨床疾病進(jìn)展，遂停用O藥治療。  圖1：（CT）掃描顯示在給予Nivolumab之前（圖A）和治療4個(gè)月后（圖B）的腫瘤塊，疾病進(jìn)展緩慢。 三線治療：用回化療 2018年4月，病情進(jìn)一步惡化，患者再次使用卡鉑聯(lián)合紫杉醇，達(dá)到部分緩解（PR）。但隨即又開(kāi)始進(jìn)展。 四線治療：嘗試PDL1單抗治療，成功脫離困境 綜合考慮到患者既往整體的治療經(jīng)歷及良好的體能狀態(tài)，最終選擇讓患者在2018年11月使用PD-L1單抗T藥（阿特珠單抗，1200mg，q3w）作為四線治療。在第一次影像學(xué)評(píng)估時(shí)，就已經(jīng)達(dá)到了部分緩解（PR），療效非常滿(mǎn)意，并在2019年3月達(dá)到了最大影像學(xué)緩解?；颊邔?duì)PDL1單抗的耐受性良好，至今用藥的9個(gè)月期間并未出現(xiàn)3-4級(jí)毒性，目前還在持續(xù)治療中。  圖2：（圖像A、B）為給予PDL1單抗之前；（圖像C、D）為給予PDL1治療5個(gè)月之后；左側(cè)顯示腫瘤塊，右側(cè)圖顯示對(duì)側(cè)肺部病變。腫瘤體積由75×52毫米縮小到57×40毫米，空洞結(jié)節(jié)由17×14毫米縮小到13×9毫米。 該患者在PD1治療無(wú)效時(shí)，穿插化療后再啟動(dòng)PDL1治療，最終獲益，研究者認(rèn)為有以下幾點(diǎn)值得大家注意。 ①研究者認(rèn)為，這種方案可起作用的關(guān)鍵因素是，PD1單抗和PDL1單抗存在作用機(jī)制上的差別，這可能是切換使用有效的原因。和PD1不同，PDL1除了可以抑制PD1-PDL1通路外，還可以通過(guò)阻斷B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利于全面激活T細(xì)胞功能和細(xì)胞因子產(chǎn)生。另外，PDL1的作用機(jī)制不涉及PD-1/PD-L2相互作用，這條通路對(duì)免疫調(diào)節(jié)的影響仍有爭(zhēng)議（有報(bào)道稱(chēng)其是抗PD-1治療的預(yù)測(cè)陽(yáng)性反應(yīng)標(biāo)志物，但根據(jù)瘤內(nèi)抗原濃度可能發(fā)揮不同的作用）。  ②從既往的數(shù)據(jù)來(lái)看，并非所有PD1切換成PDL1的治療都能取得成功，得出的結(jié)論也不統(tǒng)一。研究認(rèn)為，要使用這一策略，可獲益患者人群的篩選非常有講究。部分結(jié)果顯示，既往使用PD1時(shí)因假性進(jìn)展而停藥，或者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的患者，可能是PD1切換PDL1治療方案的獲益人群。 ③上述案例中，患者在使用免疫藥物之前還用過(guò)放化療以及穿插化療，這種方案確實(shí)能對(duì)后續(xù)的PDL1起到一定的治療效應(yīng)增大作用。放化療等治療可能會(huì)增強(qiáng)抗癌的免疫反應(yīng)，讓腫瘤的微環(huán)境從免疫排斥(冷腫瘤)向炎性(熱腫瘤)模式轉(zhuǎn)變，減少組織中的免疫相關(guān)抑制性細(xì)胞，增多CD8+T淋巴細(xì)胞。此外，患者也存在PDL1陽(yáng)性及p53突變這兩項(xiàng)免疫治療獲益因素。種種因素說(shuō)明患者是免疫治療獲益人群。雖然初次PD1治療效果不理想，不過(guò)在兩次免疫治療之間穿插其他治療（化療），可能起到了對(duì)免疫藥物不敏感癌細(xì)胞群的殺傷，使患者對(duì)PDL1復(fù)敏。 ④PD1耐藥后能不能切換成PDL1治療，從目前數(shù)據(jù)來(lái)看尚存爭(zhēng)議，不過(guò)大家可以更改一下治療策略來(lái)達(dá)到更好的治療效果。比如，在兩次免疫治療之間穿插化療，使用免疫聯(lián)合（化療、抗血管藥或放療），甚至是雙免疫聯(lián)合的方案來(lái)增效。小編既往寫(xiě)過(guò)相關(guān)文章，可點(diǎn)擊以下鏈接查看。 參考文獻(xiàn)： Francesco Gelsomino. Overcoming primary resistance to PD-1 inhibitor with anti-PD-L1 agent in squamous NSCLC: a case report.2019  |
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