早期HCC患者經(jīng)治療后，高達70%的患者可能在5年后復發(fā)。對于這部分患者，到目前為止無有效的輔助治療手段。這篇綜述討論了免疫基礎療法在HCC輔助治療中的應用，重點討論了免疫基礎療法的基本原理，哪些患者可以從免疫基礎療法中獲益，以及應實施何種免疫治療。

肝臟是天然的免疫耐受器官，在慢性肝病和炎癥的情況下，肝臟的免疫耐受性進一步增強。最近的研究還表明，手術和射頻消融（RFA）可能會改變免疫微環(huán)境。在晚期HCC患者中進行的研究表明，RFA之后進行免疫治療，會產(chǎn)生較大的全身免疫反應，證明可能更適用于輔助治療。輔助免疫療法可能逆轉(zhuǎn)腫瘤引起的免疫抑制，并可以改善對微轉(zhuǎn)移疾病或腫瘤形成的監(jiān)測。

與肝內(nèi)肝癌復發(fā)相關的危險因素如下：

盡管目前可以確定哪些患者復發(fā)風險高，但是尚無有效的治療方法可供選擇。已經(jīng)開展的多種輔助治療研究結(jié)果并不樂觀。已開展的HCC輔助免疫研究如下：

更精確，更有針對性的方法可能會使HCC患者的輔助免疫療法取得進展。輔助治療通常來自對晚期疾病有效的治療方法的經(jīng)驗總結(jié)，隨著更多的免疫療法在晚期疾病中證明其安全有效性，我們可以推測這些結(jié)果可能在適合的患者的輔助治療中轉(zhuǎn)化為成功。

正在進行的輔助或新輔助免疫療法治療肝細胞癌的臨床試驗如下：

局部RT聯(lián)合ICI治療可增強抗腫瘤免疫應答，前瞻性研究已證實這兩種方法的結(jié)合可帶來良好的臨床療效 。在此背景下，該研究旨在評估先前和/或同時應用RT在晚期肝癌患者 Nivolumab治療過程中的臨床意義。

納入2017年3月至2018年5月期間接受Nivolumab治療的晚期HCC患者。在對局部治療和/或索拉非尼等常規(guī)治療無效的患者中，使用Nivolumab治療。為達到治療/緩解目的，必要時進行RT。

在接受Nivolumab治療的76例HCC患者中，有54例（71.1％）在治療之前和/或期間接受了放療。與先前和/或同時未進行RT相比，接受了RT的患者從最初的HCC診斷到Nivolumab治療的時間顯著更長（P = .007），接受經(jīng)動脈化學栓塞治療（TACE; P = .006）和索拉非尼的發(fā)生率（P = .007）明顯更高。無論接受RT與否，與Nivolumab相關的毒性通常是可以耐受的。在隨訪期間，根據(jù)RECIST v1.1，有39名（51.3％）患者死亡，54名（71.1％）患者疾病進展。與不接受RT的患者相比，接受先前/同時接受RT的患者的無進展生存期（PFS；P = .008）和總體生存期（OS；P = .007）明顯更長。但是，在有射頻消融或TACE病史的患者中未觀察到這種趨勢（所有P> .05）。

在接受納武單抗治療之前和/或期間接受放療的晚期HCC患者的PFS和OS明顯升高，且毒性反應普遍可以接受。有必要進行進一步的前瞻性研究。

Lenvatinib是不可切除HCC患者的一線治療藥物。但其在老年肝癌患者中的安全性和有效性尚未得到充分研究。該研究比較了接受Lenvatinib治療的無法切除的HCC的老年患者與非老年患者的不良事件發(fā)生率和存活率。并通過多變量分析研究不良事件與生存之間的關系。

通過傾向評分匹配選擇接受Lenvatinib的100例HCC患者：50例為老年人（年齡≥75歲），50例為非老年人。

在老年組中，超過20％的患者出現(xiàn)疲勞（36.0％），食欲下降（26.0％），甲狀腺功能減退（24.0％），蛋白尿（22.0％），掌-紅斑感覺異常（22.0％）和高血壓（20.0％）等任何級別與治療相關的不良事件。此外，超過10％的患者經(jīng)歷了≥3級與治療相關的疲勞（12.0％）。在非老年組中，超過20％的患者因治療相關的不良事件而經(jīng)歷了手足底紅斑感覺異常（42.0％），疲勞（28.0％），食欲下降（22.0％）和腹瀉（20.0％）。超過10％的患者經(jīng)歷了3級以上與治療相關的蛋白尿（10.0％）。老年人和非老年人組在不良事件發(fā)生頻率上沒有顯著差異。在總體生存率和無進展生存率方面，老年組和非老年組之間無顯著差異。在多變量分析中，掌底紅斑感覺異常（HR，0.117；95％CI，0.015-0.916）獨立地與總生存相關。

肝癌患者不論年齡大小，均可安全有效地使用Lenvatinib。

基于血漿中循環(huán)的cfDNA的液體活檢已顯示出可靠的結(jié)果，可作為非侵入性生物標記物。在本研究中，我們研究了肝細胞癌患者中cfDNA和ctDNA在評估治療反應和臨床結(jié)果方面的適用性。

納入在SORAMIC試驗中招募的13名不可切除的晚期HCC患者，其病因和臨床病理特征各不相同。在微創(chuàng)介入與開始索拉非尼為基礎的全身治療之間收集血漿樣品，然后進行后續(xù)三項隨訪。從血漿中分離出DNA進行NGS檢測。

cfDNA水平與腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生和生存率顯著相關。cfDNA的動力學監(jiān)測揭示出患者臨床病史的變化趨勢，支持其用作監(jiān)測治療的生物標志物。基于NGS的ctDNA分析確定了28個變體，可以在不同時間點檢測到不同的組合。在這些變體中，HNF1A，BAX和CYP2B6基因顯示出最高的突變頻率，并與患者的臨床病理特征顯著相關，表明這些基因在特定臨床環(huán)境中可能作為驅(qū)動基因發(fā)揮作用。

結(jié)果支持cfDNA / ctDNA在晚期HCC患者中的預后價值，并可能預測治療反應的指標。這些發(fā)現(xiàn)支持液體活檢在晚期肝癌中的臨床應用，可改善個體化治療，并可能更早地識別治療應答。

迄今為止，治療晚期或轉(zhuǎn)移性肝癌仍是一項艱巨的挑戰(zhàn)，全身治療方法有限，晚期疾病的預后普遍較差。 免疫監(jiān)視的異常調(diào)節(jié)和分子亞型的異質(zhì)性導致了疾病的復雜性，對這些機制的深入了解揭示了靶向異常信號通路和免疫系統(tǒng)控制方面的機會。目前，評估靶向和新型藥物的大量I和II期臨床試驗正在進行中，如下表所示。專家認為，需要采用多系統(tǒng)方法來進行個性化治療；組合療法可能會成為患者未來的選擇；微生物組的調(diào)節(jié)可能會構成未來治療范式的一部分。