* 眾所周知我國(guó)是肝癌大國(guó)，世界上半數(shù)以上的肝癌都發(fā)生在我國(guó)。

* 我國(guó)的HCC 80%以上都是發(fā)生于乙型肝炎病毒感染背景下，多數(shù)經(jīng)歷肝炎、肝硬化過程，即俗稱的肝癌三部曲。

* 肝癌惡性程度很高，被譽(yù)為”癌中之王”。早期不易發(fā)現(xiàn)，如果不經(jīng)過合理治療中晚期患者存活時(shí)間不足半年，五年生存率只有12%。

* 《2018全國(guó)最新癌癥報(bào)告》統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肝癌是我國(guó)男性發(fā)病率第3位惡性腫瘤，也是致死率第2位的惡性腫瘤。

* 病理診斷：肝占位穿刺或手術(shù)標(biāo)本的病理活檢或/和細(xì)胞學(xué)檢查仍是診斷肝癌的金標(biāo)準(zhǔn)。

* 臨床診斷：結(jié)合患者肝炎或肝硬化病史，影像學(xué)檢查和血清AFP水平，在排除妊娠、胚胎來源腫瘤和活動(dòng)性肝炎后可臨床診斷肝癌。

* 建議有乙肝病史以及慢性肝炎病史的患者，超過50歲以后每6個(gè)月進(jìn)行一次肝癌的篩查，檢查內(nèi)容包括肝臟超聲及甲胎蛋白監(jiān)測(cè)。普及和開展肝癌的早診早篩是我國(guó)防控肝癌的最重要的策略之一。

* 肝癌診療治療手段很多，從手術(shù)切除到射頻消融到TACE到放療以及全身治療，是典型的多學(xué)科支撐下的綜合治療體系。全身治療包括化療（唯一證明有效的化療方案為FOLFOX4方案）以及靶向和免疫治療。

* 肝癌治療手段選擇主要依據(jù)體力評(píng)分（PS評(píng)分）、肝臟代償功能（Chid-Pugh分級(jí)）以及TNM分期。肝癌中特別要注意的是肝癌多發(fā)生于慢性肝病的基礎(chǔ)上，病灶中心是腫瘤組織，而病灶周圍是異常的肝組織，肝功能如果進(jìn)入失代償期已不適合接受病因治療，因此保留良好的肝臟功能是患者接受有效治療的先決條件。

* 相比乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌，HCC 發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制更為復(fù)雜，涉及多條信號(hào)通路的改變。

* 肝癌的異質(zhì)性很強(qiáng)，這種異質(zhì)性不僅存在患者間，還存在于腫瘤不同部位和不同細(xì)胞間；

* 至今尚未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)勢(shì)突變，驅(qū)動(dòng)基因不明確，單靶點(diǎn)TKI選擇和療效有限。

隨著二代測(cè)序的發(fā)展，科學(xué)家揭示了HCC中存在的變異有20多種。肝癌中的突變主要集中在Wnt/β-catenin、p53細(xì)胞周期、Ras/Erk信號(hào)通路，以及與維持端粒酶穩(wěn)定和血管生成相關(guān)通路中。突變類型包括點(diǎn)突變、缺失、拷貝數(shù)擴(kuò)增、表觀遺傳學(xué)的改變等，這種廣泛而非特異的基因變異使得HCC的精準(zhǔn)醫(yī)療困難重重。目前能夠針對(duì)的靶點(diǎn)主要是VEGF通路，因此后面所列舉的肝癌靶向治療基本都是覆蓋VEGFR的多靶點(diǎn)TKI。

       肝癌治療史上第一個(gè)靶向藥物，穩(wěn)坐晚期肝癌一線治療頭把交椅長(zhǎng)達(dá)10年，索拉非尼的出現(xiàn)改變了晚期肝癌患者的生存結(jié)局。

SHARP研究：索拉非尼用于治療晚期不可切除肝癌的全球，多中心，開放，隨機(jī)對(duì)照3期臨床研究：

* 中位OS：10.7個(gè)月 VS. 7.9個(gè)月，HR 0.69，P=0.00058，對(duì)比安慰劑總生存時(shí)間延長(zhǎng)44%

* 中位TTP；5.5個(gè)月 VS.2.8個(gè)月，HR 0.58，P=0.000007，疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)73%

ORIENTAL研究（東方人群）

* 中位OS：6.5個(gè)月 VS. 4.2個(gè)月，HR 0.68，P=0.014，對(duì)比安慰劑總生存時(shí)間延長(zhǎng)47%

* 中位TTP；2.8個(gè)月 VS.1.4個(gè)月，HR 0.57，P<0.001，疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)74%

2008-2012年一項(xiàng)前瞻性3期真實(shí)世界研究相比以上臨床研究數(shù)據(jù)有進(jìn)一步提高，亞洲人群OS時(shí)間從6.5個(gè)月提高到10.7個(gè)月。

索拉非尼引起的常見不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手足綜合癥。但是索拉非尼治療后患者很快會(huì)面臨耐藥問題。十年前索拉非尼耐藥后則陷入無藥可用的尷尬境地。

       過去十年間經(jīng)歷了多個(gè)臨床試驗(yàn)的失敗，直到2017年瑞格非尼的RESORCE研究取得成功，瑞格非尼的成功也標(biāo)志著肝癌治療進(jìn)入了索拉非尼后時(shí)代。

RESORCE研究：瑞格非尼用于治療索拉非尼治療進(jìn)展后或不可耐受的肝癌患者，是全球，隨機(jī)，雙盲，開放標(biāo)簽的3期臨床研究。

* 瑞格非尼在索拉非尼耐藥的患者中降低其37%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，降低了54%的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)。中位OS：10.6個(gè)月 VS. 7.8個(gè)月，HR 0.63，P<0.0001；中位PFS：3.1個(gè)月 VS. 1.5個(gè)月，HR 0.46，P<0.0001

* 探索性分析N-S序貫治療，即索拉非尼治療進(jìn)展后10周內(nèi)開始瑞格非尼治療，可使患者的mOS達(dá)到26個(gè)月

* 不良反應(yīng)主要有手足綜合癥、疲勞、高血壓等，但是與其他腫瘤中觀察到的一致，沒有出現(xiàn)新的安全問題。

* FDA已于2017年8月16日批準(zhǔn)瑞格非尼用于肝癌的二線治療。

      2018年沉寂了十多年的肝癌一線治療再次取得突破，而侖伐替尼是迄今為止除索拉非尼外在肝癌治療中唯一取得成功的一線藥物。

REFLECT研究：是一項(xiàng)侖伐替尼頭對(duì)頭比較索拉非尼一線治療晚期肝癌的國(guó)際3期非劣效性的臨床研究。

* OS幾乎沒有差別，侖伐替尼對(duì)比索拉非尼13.6個(gè)月 VS. 12.3個(gè)月，HR：0.92， PFS為7.4個(gè)月VS. 3.7個(gè)月，HR：0.66，并且ORR、TTP都有較為明顯的延長(zhǎng)，但是最終都沒有轉(zhuǎn)化為OS的獲益，可能與藥物的副作用以及后續(xù)治療方案的選擇有關(guān)系。

* 中國(guó)人群中侖伐替尼的療效更為顯著，OS為15個(gè)月VS. 10.2個(gè)月，HR：0.73，P=0.0262，

PFS為9.2個(gè)月 VS. 3.6個(gè)月，HR：0.55，P=0.0001。

* 侖伐替尼更適用于有乙肝病毒感染病史的患者。

* 侖伐替尼最主要的不良反應(yīng)是高血壓，相比索拉非尼3-4級(jí)不良反應(yīng)更多，但是仍在安全可控的范圍內(nèi)。

* 侖伐替尼在肝功能較差的患者中副作用更大，耐受性更差。ORR和DCR均與患者肝功能密切相關(guān)。因此在Child B級(jí)患者中侖伐替尼的選擇要更為謹(jǐn)慎。

* 侖伐替尼于2018年8月17日被FDA批準(zhǔn)用于肝癌的一線治療。NCCN指南中推薦用于Child A級(jí)患者。

CELESTIAL研究：在全球19個(gè)國(guó)家超過100個(gè)臨床中心開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期臨床試驗(yàn)，卡博替尼應(yīng)用于至少接受過不超過兩種系統(tǒng)治療的晚期肝癌患者。

* OS為10.2個(gè)月 VS.8.0個(gè)月，HR：0.76，P=0.0049，PFS為5.2個(gè)月 VS. 1.9個(gè)月，HR：0.44，P<0.0001。

* 卡博替尼的不良反應(yīng)最常見的是手足綜合癥、高血壓、乏力等。有62%需要調(diào)整劑量，手足綜合癥、腹瀉和乏力；16%因不良反應(yīng)停藥。

* 卡博替尼為晚期肝癌二線治療提供一個(gè)新的選擇，F(xiàn)DA于2019年1月14日批準(zhǔn)卡博替尼用于肝癌的二線治療。

REACH研究：雷莫盧單抗對(duì)比安慰劑二線治療療效未達(dá)到預(yù)期結(jié)果。但是在分層分析中Child A級(jí)的患者在AFP≥400ng/ml的人群中使用雷莫蘆單抗明顯延長(zhǎng)了患者的OS，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?；赗EACH研究的分層分析結(jié)果，設(shè)計(jì)了REACH2研究。

REACH2研究：雷莫盧單抗二線治療基線AFP≥400ng/ml人群的國(guó)際，雙盲，多中心3期臨床研究。

* OS為8.1個(gè)月 VS. 5.0個(gè)月，HR：0.71，P=0.0199；PFS為2.8個(gè)月 VS.1.5個(gè)月，HR：0.452，P<0.0001

* 在女性、亞洲非日本人群、HCV感染者中使用獲益較小

* FDA已于2019年5月13日批準(zhǔn)雷莫盧單抗用于AFP≥400ng/ml人群的二線治療，這也是目前肝癌中首個(gè)以生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的治療。

腫瘤具有十大特征，而免疫治療主要就是基于腫瘤細(xì)胞存在免疫逃逸而設(shè)計(jì)的。

肝臟的免疫特點(diǎn)：

* 肝臟本身的“天生缺陷”，作為人體清除病原體，調(diào)節(jié)免疫的主要器官之一，肝臟天生就處于一種免疫抑制狀態(tài)。

* 肝臟多發(fā)生于慢性炎癥背景下，慢性炎癥導(dǎo)致肝臟中有高密度T細(xì)胞浸潤(rùn)。

* 肝癌表面存在特異性抗原，因此被認(rèn)為具有“免疫原性”。

因此免疫治療也在肝癌中也被寄予厚望。

Checkmate040研究隊(duì)列1/2：Nivolumab單藥用于晚期肝癌治療的I/II期研究，這項(xiàng)研究也是首次公布了攜帶肝炎病毒患者的免疫治療數(shù)據(jù)，因此被認(rèn)為是肝癌免疫治療上的里程碑。

* I期劑量爬坡實(shí)驗(yàn)未達(dá)到最大耐受量，可以說Nivolumab的安全性較好。

* II期實(shí)驗(yàn)ORR為20%，中位持續(xù)時(shí)間為9.9個(gè)月，疾病控制率達(dá)64%，9個(gè)月生存率為74%。

* 索拉菲尼未治的中位OS為28.6個(gè)月，而索拉非尼經(jīng)治患者OS為15個(gè)月左右。

* 亞洲人群與全球人群對(duì)免疫治療的反應(yīng)率無差別

* 不同病因?qū)W背景及PD-L1表達(dá)也與腫瘤緩解無關(guān)。

* 基于Chckmate040研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Nivolumab用于肝癌二線治療，這也是肝癌中獲批的第一個(gè)免疫抑制劑。

Keynote224研究：Keytuda用于晚期肝癌二線治療單組、多中心的2期臨床研究。

* 索拉非尼進(jìn)展后使用Pembrolizumab的PFS為4.9個(gè)月，總存期12.9個(gè)月，ORR為16.3%，疾病控制率61.5%。

* 起效時(shí)間基本在12周即3個(gè)月內(nèi)

* 研究中嘗試探索K藥療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物，CPS與ORR/PFS有顯著相關(guān)性，而TPS不相關(guān)，但是納入的例數(shù)較少，且為回顧性研究。

* FDA已經(jīng)批準(zhǔn)K藥用于索拉菲尼治療后HCC患者的二線治療。

遺憾的是，免疫單藥的3期臨床試驗(yàn)均失??！

* Checkmate459研究：Nivolumab對(duì)比索拉非尼一線治療晚期HCC的3期研究

* Keynote240研究：Pembrolizumab對(duì)比安慰劑二線治療晚期肝癌的3期臨床研究

雖然都顯示出了生存期的延長(zhǎng)，但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)。因此免疫單藥的使用仍是有限的。

免疫聯(lián)合治療是方向

免疫應(yīng)答是個(gè)多步驟、多細(xì)胞、多因子參與的過程，而免疫抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑）是在效應(yīng)階段解除腫瘤的防衛(wèi)機(jī)制，最終殺滅腫瘤細(xì)胞。因此聯(lián)合之前的任意一個(gè)環(huán)節(jié)可能都會(huì)增加免疫治療的療效。在其他瘤種中免疫聯(lián)合治療都相繼取得了突破性的進(jìn)展，主要聯(lián)合策略包括：

* 免疫聯(lián)合免疫（CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑）

* 放化療聯(lián)合免疫

* 靶向藥物聯(lián)合免疫

* 抗血管生成藥物聯(lián)合免疫

* 溶瘤病毒局部注射聯(lián)合免疫

下面來看看幾種免疫聯(lián)合治療在肝癌中的表現(xiàn)

Checkmate040研究隊(duì)列4：納入索拉非尼治療進(jìn)展后的患者，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab按不同治療劑量分為3組，直至出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展為止。

* 結(jié)果顯示3組都在多例有治療應(yīng)答的患者中觀察到深度緩解。其中，在疾病進(jìn)展（PD）患者中，A組患者的腫瘤相對(duì)增長(zhǎng)幅度最小。

* A組患者的中位總生存期（mOS）最長(zhǎng)，達(dá)到22.8個(gè)月，30個(gè)月總生存率為44%，相比于O藥單藥15.6個(gè)月的OS，O+Y聯(lián)用有更好的效果。

* A組、B組和C組的ORR、DCR和mDoR相似，都獲得了30%以上的高客觀緩解率；DCR分別為54%、43%和49%。

* 無論腫瘤組織的PD-L1表達(dá)水平如何都有顯著療效。在基線PD-L1＜1%和PD-L1≥1%的患者中，均觀察到ORR和mOS獲益。

* 雙免疫聯(lián)合不良反應(yīng)在可控范圍，而其中A組不良反應(yīng)發(fā)生率最高。

GO30140研究（NCT02715531）：Atezoluzumab聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期不可切除肝癌的一線治療的Ib期臨床研究。

* 研究者委員會(huì)評(píng)估的ORR分別為32%，PFS分別為14.9個(gè)月，是當(dāng)前批準(zhǔn)的一線標(biāo)準(zhǔn)靶向治療藥物的2倍多。

* 基于此研究，F(xiàn)DA授予了T藥聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療HCC的突破性療法認(rèn)證。

* 目前T藥聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療III期IMbrave150研究正在進(jìn)行當(dāng)中。

卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的II期臨床試驗(yàn)，納入未接受過系統(tǒng)治療的晚期HCC和BTC患者，給予卡瑞利珠單抗（3 mg/kg，靜滴），聯(lián)合經(jīng)典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）或GEMOX方案（吉他西濱+奧沙利鉑）治療。結(jié)果顯示，在34例可評(píng)估的HCC患者中，確認(rèn)的ORR為26.5%，DCR為79.4%。

KEYNOTE524研究：Pembrolizumab聯(lián)合侖伐替尼用于晚期一線治療的Ib期單臂臨床研究。

研究者和獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)評(píng)估的ORR分別為36.7%和50%，DCR分別為96.7%和93.3%。中位PFS為9.7個(gè)月，6個(gè)月生存率和12個(gè)月生存率分別為83.3%和59.8%。目前K藥聯(lián)合樂伐替尼一線治療HCC的臨床III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

侖伐替尼聯(lián)合K藥兩個(gè)明星藥物的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合已經(jīng)不止一次給我們帶來驚喜，兩者間療效的疊加可能與其內(nèi)在的分子機(jī)制有關(guān)：

* 抑制TAM以及Treg細(xì)胞釋放免疫抑制因子TGF-β/IL-10

* 促進(jìn)免疫激活因子釋放

* 促進(jìn)血管正常化，使激活的T細(xì)胞更容易進(jìn)入局部組織

* 促進(jìn)腫瘤抗原的釋放，同時(shí)能夠保留抗原的完整性，使“冷腫瘤”變熱

       目前肝癌獲批的免疫治療藥物僅有兩個(gè)免疫單藥，并且臨床證據(jù)均較弱，僅有I/II期的臨床數(shù)據(jù)，III期臨床試驗(yàn)尚未取得成功，大規(guī)模的3期試驗(yàn)仍在開展當(dāng)中。

HCC惡性程度較高，預(yù)后差，治療難，屬于難治性腫瘤范疇。由于缺乏理想的治療靶點(diǎn)，肝癌被認(rèn)為在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代發(fā)展速度較慢的瘤種之一。但是近三年來，肝癌治療的發(fā)展超越了過去三十年的總和。尤其在內(nèi)科治療方面，靶向藥物在肝癌一二線治療中佳報(bào)頻傳，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)和應(yīng)用，為肝癌傳統(tǒng)治療拓寬了邊界，顯示出了強(qiáng)勁的發(fā)展勢(shì)頭。但目前肝癌的治療仍未發(fā)展出自己的特色，治療的選擇上可以說是“萬精油”式的套用，缺乏個(gè)體化用藥指導(dǎo)。NGS的必要性在肝癌治療中尚存在爭(zhēng)議，雖然少部分患者可以通過“籃子試驗(yàn)”進(jìn)入創(chuàng)新臨床試驗(yàn)獲益，但是對(duì)于大部分患者來說，NGS能為其提供的信息量較少，三大免疫biomarker都沒有很好的指導(dǎo)意義。因此肝癌要達(dá)到精準(zhǔn)治療目標(biāo)道阻且長(zhǎng)！如何選擇聯(lián)合治療策略，什么時(shí)機(jī)開始使用免疫治療，如何篩選療效預(yù)測(cè)分子都是未來急需解決的問題。但是我們有理由相信，免疫治療將成為肝癌治療主流趨勢(shì)，尤其是免疫聯(lián)合治療將為肝癌患者提供更多的治療選擇，使更多的臨床患者獲益。